Nuevo tipo de célula inmunitaria descubierta en pacientes con diabetes tipo 1
ARRIBA: Micrografías electrónicas de barrido coloreadas de linfocitos B y T (izquierda, derecha) que se muestran con una imagen de microscopía fluorescente de la célula DE recién descubierta, también llamada X célula para indicar su naturaleza cruzada entre células B y células T (centro). IMÁGENES DE CÉLULAS B Y T DEL INSTITUTO NACIONAL DE ALERGIAS Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS; IMAGEN DE CELDA X DE LA ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD JOHNS HOPKINS
Según los libros de texto, las células del sistema inmunitario adaptativo deben ser células B o células T; no pueden ser ambas, ni nada intermedio. Pero demostrando una vez más que la naturaleza está llena de sorpresas, los científicos ahora han descubierto un nuevo tipo de linfocito en pacientes con diabetes tipo 1 que combina características de células B y células T. Los investigadores sugieren que estos híbridos podrían desempeñar un papel importante en la enfermedad al alentar al sistema inmunitario a atacar las propias células productoras de insulina del cuerpo, ellas…
La presencia de una célula que expresa ambas Los receptores de células B y los receptores de células T en sí mismos son muy novedosos, comenta Jane Buckner, inmunóloga y presidenta del Instituto de Investigación Benaroya, una organización sin fines de lucro con sede en Seattle que realiza investigaciones sobre enfermedades del sistema inmunitario. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer su papel en la diabetes tipo 1, añade Buckner, que no participó en el estudio.
El equipo de investigación se encontró con las células rebeldes mientras buscaban un tipo específico de células B que habían estudiado previamente en la sangre de pacientes con diabetes tipo 1. Usando citometría de flujo, observaron células que presentaban receptores de células B y células T en su superficie celular, y luego de una investigación más profunda, revelaron que las células también expresan genes específicos para los linajes de células B y T. Estas células de expresión dual (DE) fueron significativamente más abundantes en pacientes con diabetes tipo 1 que en los controles, explica Abdel Hamad, inmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y autor principal del estudio.
El equipo hizo otro descubrimiento inesperado al analizar los genomas de las células DE extraídas de tres personas no emparentadas que tenían diabetes tipo 1. Incrustado en los múltiples genes que codifican el receptor de células B de las células, el grupo de Hamads encontró una secuencia única que estaba presente en la mayoría de las células DE. Esto fue inusual, porque esa región particular de la secuencia del receptor de células B es típicamente muy diversa y difiere marcadamente entre las células individuales, explica Hamad. En particular, él y sus colegas solo pudieron encontrar la secuencia en células DE de pacientes con diabetes tipo 1: no la encontraron en células DE de un sujeto de control sano, ni en una base de datos pública de 37 millones de secuencias de receptores de células B de participantes sanos.
Los libros de texto tendrán que ser reescritos si este estudio es cierto.
Mark Peakman, Kings College London
Estos resultados hicieron que el equipo se preguntara si esta secuencia y el El péptido que produce podría desempeñar un papel en la conducción de la diabetes tipo 1. El mecanismo básico de la enfermedad está bien caracterizado: las células T auxiliares dirigen a las células T asesinas para que eliminen las células productoras de insulina en el páncreas, lo que finalmente priva al cuerpo de insulina y de la capacidad de regular la glucosa, lo que resulta en niveles precariamente altos de azúcar en la sangre. Sin embargo, no está claro por qué las células T ven a la insulina como un objetivo.
Una línea de pensamiento predominante es que en la diabetes tipo 1, las células inmunitarias presentan por error la insulina a las células T a través de un antígeno leucocitario humano (HLA) en particular. moléculas en sus superficies celulares, que normalmente utilizan para presentar proteínas patógenas extrañas como un medio para entrenar a las células T para que las reconozcan como invasoras. Se cree que una variante de esta molécula, conocida como HLA-DQ8, presenta insulina a las células T de tal manera que las estimula a atacar la hormona. (De hecho, HLA-DQ8 está sobrerrepresentado entre los pacientes con diabetes tipo 1).
El equipo conjeturó que el péptido único de las células DE quizás podría unirse a la molécula HLA-DQ8 y, por lo tanto, desencadenar la acción de las células T. Para investigar esta posibilidad, el equipo creó una simulación molecular computacional del péptido DE y la molécula HLA-DQ8 y descubrió que, de hecho, el péptido se une a la molécula con mucha fuerza, alrededor de diez mil veces más que el péptido de insulina en sí, dice Hamad. Esto significa que el péptido DE puede provocar una respuesta de las células T mucho más fuerte contra las células que la propia insulina, añade.
Los experimentos in vitro confirmaron que el péptido DE se unía estrechamente a la molécula HLA-DQ8, y esto células T auxiliares estimuladas de pacientes con diabetes tipo 1 para proliferar y secretar citocinas proinflamatorias. Esto provocó específicamente la actividad entre las células T auxiliares que tenían receptores con afinidad por la insulina. Hamad y su equipo plantean la hipótesis de que, in vivo, las células T colaboradoras dirigen a ciertas células T asesinas para que eliminen las células del páncreas.
Creemos que [el péptido de las células DE puede desempeñar] un papel muy importante durante la fase inicial de la enfermedad, dice Hamad. Él dice que espera que la expresión de las células del péptido pueda algún día incluso usarse como un biomarcador para diagnosticar la diabetes tipo 1 de manera temprana, algo que actualmente es difícil de hacer. Para él y sus colegas, la investigación plantea muchas preguntas que deben responderse: si las células DE y su péptido están vinculados a un subconjunto particular de pacientes o si ocurren de manera más general, y cómo surgen para empezar. Esa es una pregunta que nos mantiene despiertos por la noche: no sabemos exactamente cómo se desarrollan y dónde se desarrollan, agrega.
Una simulación por computadora que muestra la unión extremadamente estrecha de un péptido a una célula del sistema inmunitario (azul) que es producido por el linfocito X recién descubierto. Los investigadores que descubrieron el linfocito sospechan que la proteína puede estimular la destrucción de las células productoras de insulina en el páncreas, contribuyendo así a la diabetes tipo 1. IBM Thomas J. Watson Research Center
Para Mark Peakman, inmunólogo de Kings College Londres, el aspecto más sorprendente del estudio es el descubrimiento de los nuevos linfocitos. Estas células, que yo sepa, no han sido descritas por nadie en ningún otro entorno, señala. Hasta ahora, los científicos han entendido que las células B y T son dos linajes con un patrón de desarrollo distinto: las células T crecen en el timo y las células B en la médula ósea y los ganglios linfáticos. Habrá que reescribir los libros de texto si este estudio es cierto, añade Peakman, que no participó en la nueva investigación.
Sin embargo, todavía no está convencido del papel de las células en la conducción de la diabetes tipo 1: No le queda muy claro por qué las células híbridas deben producir un péptido que dirige a las células T para que se dirijan a la insulina. El elemento clave que falta, dice, es un vínculo convincente con la insulina misma. Los autores muestran que las células T responden al péptido de las células DE, pero no muestran cómo la insulina entra en escena. Por ejemplo, no muestran si las células T están preparadas de alguna manera por la insulina o por una célula que presenta insulina primero. Estoy luchando con esto para ver la conexión con la diabetes tipo 1 en términos mecánicos, dice.
Buckner está igualmente perplejo. Por qué este nuevo tipo de célula debería pasar a expresar un péptido que imita a la insulina y estimula a las células T a atacarla es algo que no está del todo claro, dice ella. «Especialmente sabiendo tan poco sobre estas células, no pude reunir eso como algo que tuviera mucho sentido para mí», agrega. Por ejemplo, ¿las células normalmente desempeñan algún papel beneficioso en la lucha contra las infecciones y su expresión de antígeno simplemente falla en la diabetes, o es la célula en sí misma un fenómeno extraño que ocurre principalmente en la diabetes para empezar? Me gustaría saber si esta célula, de la que se ven algunos en sujetos sanos, ¿qué es esta célula, qué tan frecuente es esta célula, es esta célula exclusiva de la autoinmunidad?
Tanto Peakman como Buckner también plantean algunas preguntas sobre la número y características de los pacientes estudiados en la investigación. Hay cuatro o cinco pacientes en los que se centran mucho en este artículo, varios de los cuales han tenido diabetes durante décadas, señala Peakman. Esos son pacientes cuya diabetes ha terminado como un proceso, seguramente en ese momento no les queda ningún nivel real de células, entonces, ¿por qué estas células aún serían detectables? Podría haber sido mejor estudiar pacientes cercanos al diagnóstico, o en niños, sugiere.
Pero, de nuevo, la autoinmunidad es un campo que tiende a dar sorpresas, agrega Peakman, y señala que los autoanticuerpos que se dirigen a las propias proteínas del cuerpo no se descubrieron hasta la década de 1950. Creo que tenemos que estar abiertos a nuevos hallazgos y si es cierto que hay un receptor de células B en estas células que transporta un [péptido] que es importante para la diabetes tipo 1, entonces el tiempo lo dirá y será replicado y validado. en otros estudios.
R. Ahmed et al., Un BCR público presente en un linfocito único que expresa un receptor dual de pacientes con diabetes tipo 1 codifica un potente autoantígeno de células T, Cell , doi:10.1016/j.cell.2019.05.007, 2019.
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