Nuevos conocimientos para mejorar la seguridad de las células T con CAR
Ilustración de receptores de antígenos quiméricos en la superficie de una célula T diseñada por ingeniería genéticaISTOCK, SELVANEGRAReceptor de antígeno quimérico o CAR, la terapia con células T ha demostrado ser beneficiosa para algunos pacientes con leucemia, linfoma y otros cánceres cuando los tratamientos tradicionales no han logrado salvarlos, incluso produciendo algunas remisiones a largo plazo en leucemias y linfomas pediátricos y adultos. Dos de estas inmunoterapias ahora están aprobadas por la FDA y muchas más están en pruebas clínicas. Pero estos nuevos tratamientos tienen un costo, que a veces puede ser fatal.
Ahora, los investigadores han descubierto cómo estudiar mejor dos efectos secundarios peligrosos: el síndrome de liberación de citoquinas (CRS), que causa una serie de síntomas, y la neurotoxicidad. Usando modelos de ratón recientemente desarrollados de CRS, dos grupos independientes identificaron las citocinas responsables de los síntomas y descubrieron que los bloqueadores de citocinas, algunos de los cuales ya están aprobados para su uso en humanos, pueden mejorar la salud de los animales. condiciones y supervivencia. Los estudios fueron publicados…
Estos resultados abren las puertas al desarrollo de formas de modular mejor la liberación y el daño de IL-1 e IL-6 bloqueando la producción de IL-1.
Hemos aprendido mucho sobre la RSC y la neurotoxicidad al tratar pacientes en la clínica, pero hasta ahora no era posible estudiar su patogenia y desarrollar nuevos tratamientos en el entorno preclínico, dice Marco Ruella, asociado director del laboratorio Carl Junes en la Universidad de Pensilvania y parte del equipo que desarrolló una terapia de células T CAR aprobada para la leucemia infantil. Ruella no participó en ninguno de los dos estudios.
Desde la primera infusión de células CAR T en humanos en 2009, los científicos observaron un aumento de los niveles de citoquinas en los pacientes, explica Michel Sadelain, investigador del cáncer en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. , coautor de uno de los estudios, y el primero en iniciar ensayos en humanos con células CAR T. Era una señal de problemas por delante. Demasiadas citocinas, según aprecian ahora los desarrolladores de inmunoterapia, pueden provocar problemas para respirar, hipotensión, sarpullido, fiebre, latidos cardíacos rápidos, los sellos distintivos de CRS y, a veces, síntomas neurológicos graves y tardíos. Las condiciones afectan del 15 al 70 por ciento de los pacientes que reciben células CAR T. Pero poco se sabía acerca de por qué y cómo se desarrollan estos efectos secundarios, y si el tratamiento o las propias células inmunitarias de los pacientes eran los culpables.
Resulta, descubrió Sadelain, que son las células inmunitarias nativas de los ratones, específicamente, los macrófagos, y no las células CAR T que produjeron la mayor parte de las citoquinas ofensivas. Además de una citoquina llamada IL-6, los investigadores encontraron que el CRS está mediado por otras dos moléculas, IL-1 y óxido nítrico. Podrían revertir los síntomas en ratones al bloquear la IL-6 con el anticuerpo antiIL-6 tocilizumab, que ya está aprobado para tratar la artritis reumatoide y que los médicos usan para tratar el CRS en pacientes. Pero en ratones, los investigadores encontraron que el SRC en realidad se eliminó de manera más completa al bloquear la IL-1 con un medicamento llamado anakinra, también aprobado para la artritis reumatoide.
Ver Cómo hacer que la terapia con células T y CAR sea más segura
Sadelain señala que si el CRS puede controlarse o prevenirse de manera más estricta mediante el uso de un inhibidor de IL-1 o mediante la ingeniería de una forma de bloquear IL-1 en la propia construcción de células T con CAR, se permitiría un uso más generalizado de CAR Tratamientos de células T fuera de los centros médicos universitarios, donde los proveedores deben estar capacitados para tratar el CRS.
En modelos anteriores, los ratones utilizados en la investigación no incluían otras células inmunitarias humanas como macrófagos y monocitos, además de CAR T células. Por lo tanto, podríamos estudiar sus efectos antitumorales pero no los efectos sobre el sistema inmunológico, dice Ruella. Fue muy importante confirmar los mecanismos de CRS y la neurotoxicidad en modelos animales.
En el otro estudio, Attilio Bondanza, anteriormente en el Hospital e Instituto Científico Milans San Raffaele y actualmente en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica en Basilea , y su colega Marguerita Norelli de San Raffaele crearon un modelo diferente de leucemia en ratones. Demostraron que los monocitos de los glóbulos blancos humanos producidos por los ratones después de las infusiones de células madre y progenitoras humanas producen altos niveles de IL-1 e IL-6 durante la CRS y la neurotoxicidad. Si bien los medicamentos contra ambas moléculas redujeron el número de muertes de ratones por CRS, solo el que interfirió con el receptor de IL-1 en los monocitos (anakinra nuevamente) detuvo la neurotoxicidad letal. Esto es importante clínicamente porque la neurotoxicidad, que puede significar cualquier cosa, desde dolor de cabeza hasta convulsiones y coma, se observa con mayor frecuencia en pacientes con leucemia linfoblástica aguda que están siendo tratados con células CAR T.
En neurotoxicidad, no hay ventaja de administrar un inhibidor de IL-6 porque no cruza la barrera hematoencefálica, dice Bondanza. Anakinra, por otro lado, es un pequeño péptido que puede cruzar la barrera hematoencefálica. Cuando se administró antes del tratamiento con células CAR T a los ratones, la anakinra tuvo un efecto estadísticamente significativo en la supervivencia general. Bondanza y Norelli también encontraron que la producción de IL-1 comenzó muchas horas antes que la de IL-6, y que inicia la producción de IL-6 en su modelo de ratón, dando más evidencia de que IL-1 es un regulador maestro de IL-6 y otras citocinas.
Ver The CAR T-Cell Race
Estos resultados abren las puertas al desarrollo de formas de modular mejor la liberación y el daño de IL-1 e IL-6 bloqueando la producción de IL-1. Ahora necesitamos más datos en el entorno clínico, dice Ruella.
El siguiente paso para el grupo de Sadelain es determinar si el bloqueo de la IL-1 puede prevenir el SRC en los pacientes. En última instancia, los investigadores tienen como objetivo diseñar un bloqueador del receptor IL-1 en las propias células CAR T. Creemos que los datos aquí justifican esto, dice Sadelain. Memorial Sloan Kettering ha solicitado una patente basada en el uso de antagonistas de los receptores de IL-1 para tratar las toxicidades relacionadas con CAR.
Estos son estudios preclínicos importantes y alentadores, que infieren que podría haber formas de prevenir o manejar eventos adversos graves asociados con la terapia CAR T, incluido el síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad, sin comprometer la eficacia antitumoral. dice Chris Boshoff de Pfizer, donde es responsable del desarrollo temprano de fármacos contra el cáncer y la inmunooncología de precisión, incluidas las células CAR T.
T. Giavridis et al., El síndrome de liberación de citoquinas inducido por células CAR T está mediado por macrófagos y disminuido por el bloqueo de IL-1, Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0041-7, 2018.
M. Norelli et al., Las IL-1 e IL-6 derivadas de monocitos se requieren de manera diferente para el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad debido a las células CAR T, Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0036 -4, 2018.
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