Nuevos tratamientos para la fenilcetonuria apuntan a aflojar las riendas de la dieta estricta

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Antes de que se introdujeran las pruebas de detección en recién nacidos en la década de 1960, la fenilcetonuria, una afección hereditaria rara en la que el cuerpo no puede metabolizar correctamente el aminoácido fenilalanina, era una enfermedad devastadora. Sin tratamiento, la acumulación de fenilalanina, un componente clave de las proteínas que comemos, tuvo efectos tóxicos en el desarrollo neuronal y cognitivo. Como resultado, los pacientes a menudo desarrollaron discapacidades mentales graves, así como convulsiones, problemas de conducta y trastornos psiquiátricos.

La capacidad de identificar a los pacientes con fenilcetonuria (PKU) al nacer y tratarlos con niveles bajos de fenilalanina dietas: ha resultado en un «resultado mucho mejor para las personas con PKU que antes», dice Francjan van Spronsen, pediatra especializado en enfermedades metabólicas hereditarias de la Universidad de Groningen en los Países Bajos. «Reconociendo eso, tenemos que considerar que el tratamiento dietético es socialmente muy difícil de seguir».

Las personas con PKU deben limitar estrictamente la fenilalanina que consumen a través de su…

Después de décadas de poco progreso en la elaboración de una intervención no dietética, es posible que los pacientes pronto tengan más opciones. Nuevos tratamientos, incluido un fármaco de sustitución de enzimas aprobado para adultos la semana pasada (24 de mayo) por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. rienda sus estrictos regímenes dietéticos.

Reemplazo de enzimas

Mantener la fenilalanina en sangre dentro del rango recomendado por el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica puede ser difícil, especialmente para los adultos. Una encuesta de 2015 realizada por la NPKUA encontró que más del 60 % de los adultos con PKU informaron niveles superiores a los recomendados, en comparación con el 25 % de las personas menores de 18 años (la afección afecta aproximadamente a 1 de cada 10 000 a 15 000 recién nacidos en el EE. UU.) Los adultos pueden encontrar más difícil adherirse a la dieta PKU por varias razones, sugieren los autores, incluida la ausencia de supervisión de los padres y la falta de cobertura de seguro para alimentos médicos.

Gran parte de cómo experimentamos nuevos lugares y celebramos con amigos se centra en la comida. Por lo tanto, la PKU aísla mucho.

Christine Brown, National PKU Alliance

Hasta esta aprobación más reciente de un sustituto enzimático llamado pegvaliasa (Palynziq), una de las únicas terapias no dietéticas disponibles era BioMarins Kuvan (diclorhidrato de sapropterina), un cofactor de reemplazo aprobado por la FDA en 2007 que se une y mejora la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), una enzima que metaboliza la fenilalanina. Si bien Kuvan ha sido útil para algunas personas, en realidad no beneficia a una gran parte de nuestra comunidad, y muchas de esas personas todavía tienen dificultades, dice Brown. Para la mayoría de las personas, incluso con Kuvan, todavía tienen que tomar alimentos médicos.

En general, Kuvan es más exitoso para pacientes con formas más leves de PKU, dice Shawn Christ, profesor de neuropsicología clínica en la Universidad de Misuri. (Christ ocasionalmente trabaja con BioMarin como consultor pagado y ha recibido fondos de la compañía para la investigación). La teoría principal de por qué, explica, es que las personas que tienen formas menos graves de la enfermedad aún producen PAH, aunque en cantidades menores. y con una eficiencia reducida en comparación con individuos sanos, el fármaco puede ayudar a mejorar la actividad de la enzima existente. En formas graves de PKU, sin embargo, el cuerpo no produce PAH en absoluto, o lo hace en formas que están demasiado degradadas para ser recuperadas.

BioMarins Palynziq, por otro lado, es una enzima que metaboliza la fenilalanina. , reemplazando la enzima PAH que es deficiente en pacientes con PKU. Es genial que la FDA lo haya aprobado. . . [Palynziq], escribe van Spronsen en un correo electrónico de seguimiento a The Scientist. Hemos escuchado resultados muy prometedores [que los pacientes] han cambiado vidas enteras, ya que ahora al menos algunos de ellos pueden prescindir de dietas [especializadas] o han aumentado su tolerancia a la fenilalanina en gran medida. (Van Spronsen no participó en el desarrollo del fármaco, pero forma parte del consejo asesor de BioMarins y ha recibido fondos de investigación de la empresa).

Actualmente, Palynziq está aprobado solo en los EE. UU. y únicamente para su uso en adultos. pacientes con niveles de fenilalanina no controlados. Viene con una advertencia de recuadro negro debido al riesgo de anafilaxia, una reacción alérgica grave que puede ser fatal sin tratamiento inmediato. BioMarin ha declarado que se espera que la terapia cueste aproximadamente $192,000 por año. La compañía no proporcionó una entrevista después de múltiples solicitudes.

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Lo que me gustaría ver es un tratamiento para todos los pacientes de todas las edades, van Spronsen le cuenta a El científico. Así que espero que BioMarin pueda demostrar que [Palynziq] es seguro y eficaz durante el embarazo y en niños pequeños.

Probiótico modificado genéticamente

Synlogic, una biotecnología con sede en Massachusetts que surgió de El MIT espera tratar a las personas con PKU utilizando una bacteria modificada genéticamente.

La compañía está trabajando para reprogramar Escherichia coli Nissle, un probiótico ampliamente utilizado como suplemento que ha sido aislado del ser humano microbiometo para eliminar la fenilalanina que se acumula en la sangre. Los desarrolladores están insertando genes de otras bacterias intestinales, incluido uno que codifica un transportador de fenilalanina que puede llevar fenilalanina a las células y otros que codifican enzimas que convierten el aminoácido en metabolitos.

Creo que hay muchos interés en general en el microbioma, por lo que estaban realmente entusiasmados con la posibilidad de un probiótico genéticamente modificado para tratar la PKU, dice Brown.

Al igual que Palynziq, el producto de Synlogics, denominado SYNB1618, tiene como objetivo permitir a los pacientes la libertad de elegir entre una variedad más amplia de alimentos. Vemos esto como un proceso de dos pasos, Aoife Brennan, director médico de Synlogic, le dice a The Scientist. El primer paso es controlar la fenilalanina en la sangre de los pacientes. El próximo paso es relajar la dieta, y la esperanza es que con este producto, los pacientes que tienen el control podrán agregar proteínas naturales a su dieta.

En este momento, cuanto más opciones que podamos dar a las familias con PKU, mejor. 

Shawn Christ, Universidad de Missouri

Según Brennan, los estudios en modelos de ratones con PKU y primates no humanos sanos han demostrado que SYNB1618 es capaz de reducir con éxito los niveles de fenilalanina después de que a los animales se les inyectara el aminoácido. Debido a que las bacterias no se instalan en el cuerpo a largo plazo, los pacientes deben tomar el medicamento todos los días.

SYNB1618 recibió una designación acelerada de la FDA en abril y actualmente se encuentra en fase. 1/2a ensayo clínico en adultos. Si bien los datos preclínicos son prometedores, todavía se desconoce mucho en esta etapa, dice Brennan.

Aunque la capacidad de aumentar la ingesta de proteínas naturales de los pacientes es el objetivo principal del campo, el santo grial de los tratamientos sería ser una cura, como la terapia génica, dice Cristo. Aunque algunas compañías, incluida BioMarin, están investigando actualmente tales técnicas, simplemente no estaban allí todavía, agrega.

En este momento, cuantas más opciones podamos brindar a las familias con PKU, mejor, dice Christ El científico. Brindamos opciones que podrían adaptarse a diferentes estilos de vida, diferentes situaciones, que finalmente [esperamos] mejorarán la calidad de vida de todos.

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