Ocho proteínas convierten células madre de ratón en células similares a huevos

ARRIBA: Organoide ovárico hecho de células similares a huevos (azul) generadas a partir de células madre en cultivo con células somáticas de ovario de ratón. CORTESÍA DE NOBUHIKO HAMAZAKI

Un conjunto central de ocho proteínas puede transformar las células madre de ratones en células que se parecen mucho a los óvulos inmaduros llamados ovocitos. Las células con forma de huevo no podrían someterse a la meiosis para reducir el total de cromosomas a la mitad como deberían, pero podrían ser fertilizadas por el esperma y luego dividirse hasta llegar a la etapa de ocho células del desarrollo embrionario, informan los investigadores hoy (16 de diciembre) en Naturaleza.

Esto demuestra que se puede pasar directamente de células madre a ovocitos. Creo que es emocionante, dice a The Scientist Petra Hajkova, epigenetista del desarrollo del Imperial College London que no participó en el estudio. El trabajo, señala, ayudará a los investigadores a explorar la biología básica del desarrollo de ovocitos. En el futuro, dice el coautor del estudio Nobuhiko Hamazaki de la Universidad de Kyushu, la investigación podría ayudar a clonar animales en peligro de extinción o ayudar a las mujeres con enfermedades mitocondriales a tener hijos sanos.

Los ovocitos son un tipo de célula poco común en el cuerpo y no se sabe mucho sobre ellos, dice Hamazaki, que es lo que lo llevó a él y a sus colegas a investigar cómo se desarrollan. Estudios anteriores habían documentado cambios en la expresión génica esenciales para la transición de células reproductivas en etapas muy tempranas llamadas células germinales primordiales a ovocitos. Hamazaki y sus colegas se basaron en ese trabajo con un análisis de expresión génica adicional para identificar 27 factores de transcripción candidatos que desempeñaron un papel en esa transición. Para probar la función de cada factor de transcripción, el equipo utilizó células madre embrionarias pluripotentes (ESC), eliminando o inactivando los genes que codifican los factores de transcripción uno por uno. Fabricar ESCs noqueadas es relativamente más fácil que hacer ratones noqueados, aunque todavía resultó laborioso hacer 27 ESCs noqueadas, dice Hamazaki.

Esto demuestra que se puede pasar directamente de las células madre a los ovocitos. Creo que es emocionante.

Petra Hajkova, Imperial College London

Los experimentos revelaron ocho factores de transcripción que eran esenciales para el desarrollo de los ovocitos: NOBOX, FIGLA, TBPL2, SOHLH1, STAT3, DYNLL1, SUB1, y LHX8. Luego, el equipo cultivó otro conjunto de células madre embrionarias y sobreexpresó los genes que producen esos factores de transcripción, lo que empujó a esas células a un estado similar al de los ovocitos.

Se cree que los ovocitos se desarrollan a partir de las células germinales, pero podríamos hacer ovocitos a partir de células no germinales, explica. Al principio estaba tan sorprendido que no podía creer mis resultados, así que repetí el experimento una y otra vez y cuando obtuve los mismos resultados, finalmente me convencí. 

En experimentos adicionales, el Las células parecidas a huevos no se dividieron en células hijas con la mitad de un conjunto de cromosomas, lo que las haría viables para la reproducción. Pero cuando el equipo introdujo esperma de ratón de tipo salvaje en el cultivo, los ovocitos se dividieron en una masa de ocho células antes de volverse inviables, posiblemente porque las células tenían demasiados cromosomas, escriben los investigadores.

Richard Schultz, un El biólogo celular de la Universidad de California, Davis, que no participó en el estudio, dice que el trabajo para identificar el conjunto central de factores de transcripción que pueden llevar a las células madre embrionarias a un estado en el que parecen ovocitos es impresionante. Pero las células parecidas a huevos no sufren meiosis, por lo que no son funcionales. Es un gran paso, pero solo el noventa y cinco por ciento allí. No hemos llegado al cien por cien a comprender los factores esenciales para la maduración de los óvulos de la línea germinal a ovocitos y luego a óvulos viables con la mitad de sus cromosomas.

A pesar de no resolver el camino hacia la meiosis, el trabajo permitió producir una gran cantidad de ovocitos. Creemos que esta tecnología puede acelerar la investigación biológica básica sobre los ovocitos, que siguen siendo uno de los tipos de células más misteriosos, dice Hamazaki. Explica que el trabajo podría mejorar la clonación de animales debido a la gran cantidad de ovocitos producidos por la técnica del equipo. El plasma de los ovocitos inducidos no muestra anomalías, por lo que también podría ser valioso para su uso en tecnologías reproductivas para mujeres con enfermedades mitocondriales. Los niños heredan la enfermedad de sus madres, pero el uso de un ovocito derivado de células madre enucleadas, que podría tener mitocondrias sanas, para servir como portador de un núcleo celular del ovocito de una madre afectada podría ser una solución para este problema, explica. ;

Esa es una especie de visión a largo plazo, dice Hajkova, pero muestra cómo estos ovocitos podrían ser muy útiles.

N. Hamazaki et al., Reconstitución de la red transcripcional de ovocitos con factores de transcripción, Nature, doi:10.1038/s41586-020-3027-9, 2020.