Oligonucleótidos antisentido Cruz Roedores’ Barrera hematoencefálica
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Administrar algo terapéutico al cerebro ha sido durante mucho tiempo un desafío, en gran parte debido a la barrera hematoencefálica, una capa de células que separa el vasos que suministran sangre al cerebro desde el propio cerebro. Ahora, en un estudio publicado el 12 de agosto en Nature Biotechnology, los investigadores han encontrado que los dúplex de ARN-ADN de doble cadena con colesterol adherido pueden ingresar al cerebro de ratones y ratas y cambiar los niveles de proteínas específicas. Los resultados sugieren una posible ruta para el desarrollo de fármacos que podrían dirigirse a los genes implicados en trastornos como la distrofia muscular y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Es realmente emocionante tener un estudio centrado en la administración al cerebro central. sistema nervioso con oligonucleótidos antisentido administrados sistémicamente, dice Michelle Hastings, quien investiga enfermedades genéticas en la Universidad de Medicina y Ciencias Rosalind Franklin en Chicago y no participó en el estudio. Los autores demostraron que funciona para múltiples objetivos, algunos clínicamente relevantes.
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En 2015, Takanori Yokota de la Universidad Médica y Dental de Tokio y sus colegas publicó un estudio que muestra que un llamado oligonucleótido heterodúplex (HDO) que consta de una cadena corta de ADN y un oligonucleótido con bases modificadas emparejadas con ARN complementario unido a un lípido en un extremo logró disminuir la expresión del ARNm objetivo en el hígado. Posteriormente, el equipo de Yokota unió fuerzas con investigadores de Ionis Pharmaceuticals para determinar si las HDO podían cruzar la barrera hematoencefálica y apuntar al ARNm en el sistema nervioso central.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación demostró que una HDO diseñada para apuntar a un ARN no codificante largo asociado a un tumor (Malat1) logró un nivel más alto de eliminación en el cerebro y la médula espinal cuando se etiquetó con colesterol y se inyectó por vía intravenosa que cuando se etiquetó HDO con el lípido tocoferol y se inyectó subcutáneamente. Tanto en ratas como en ratones, los efectos de la caída estuvieron vinculados a la dosis de HDO y cuatro dosis administradas con una semana de diferencia fueron las más efectivas. Un oligonucleótido monocatenario ligado al colesterol inyectado por vía intravenosa no eliminó Malat1.
Los oligonucleótidos dúplex en realidad parecen administrarse mucho mejor que los oligonucleótidos monocatenarios, coautor Frank Rigo, vicepresidente de genómica funcional y descubrimiento de fármacos en Ionis Pharmaceuticals, dice a The Scientist. Los datos parecen sugerir que los oligos monocatenarios pueden quedar atrapados. . . y es posible que en realidad no cruce la vasculatura tan eficientemente como la doble hebra, explica.
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Después de sus resultados iniciales con Malat1, los investigadores generaron HDO para tres genes clínicamente relevantes: DMPK, que, cuando muta, se relaciona con un tipo de distrofia muscular; proteína ácida fibrilar glial (Gfap), que puede causar la enfermedad de Alexander; y superóxido dismutasa humana 1 (SOD1), que, cuando se muta y se modifica en ratones, modela la esclerosis lateral amiotrófica. Encontraron caídas de entre un 20 y un 60 por ciento de ARNm de DMPK , según el tejido del sistema nervioso central que analizaron. Los niveles de proteína DMPK se redujeron aproximadamente a la mitad tanto en el cerebro como en los músculos de los ratones que recibieron HDO por vía intravenosa. Los objetivos de los otros dos HDO demostraron caídas más modestas.
Los datos parecen sólidos, escribe en un artículo Rudy Juliano, profesor emérito de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte que no participó en el estudio. correo electrónico a El científico. Las preguntas abiertas, agrega, incluyen si la mayor parte del efecto observado en todo el cerebro realmente tuvo lugar en las neuronas y no en los tejidos de soporte, si las altas dosis que usaron los autores (50 miligramos de HDO por kilogramo de peso corporal) pueden ser tóxicas, y por qué esta simple la modificación de la estructura del oligo puede superar la barrera hematoencefálica extremadamente robusta que limita el acceso de moléculas mucho más pequeñas y mucho menos polares al cerebro.
Lo primero que me llamó la atención fue la enorme dosis que están usando . Cincuenta miligramos por kilogramo es muy alto, está de acuerdo David Male, biólogo celular de la Universidad Abierta del Reino Unido que no participó en el trabajo. Es importante considerar la dosificación para aplicaciones clínicas, agrega. Es posible que desee eliminar la inflamación en el cerebro en, por ejemplo, la esclerosis múltiple. Probablemente tendrá que administrar dosis bastante considerables a largo plazo si solo está administrando un oligonucleótido, que no se regenera de manera efectiva.
En el estudio, los autores reconocen las limitaciones del actual funciona, y Rigo dice que los planes de optimización ya están en marcha. Teóricamente, le gustaría identificar cómo esos lípidos ingresan al cerebro. ¿Qué receptores y qué sistemas están utilizando? él pide. Nos gustaría ampliar el trabajo y, si se utilizan uno o dos receptores, averiguar cuáles son y luego aprovecharlos de una manera más específica.