Opinión: Hacer que las vacunas contra el cáncer funcionen
Micrografía electrónica de HPVWIKIMEDIA, NIH
Más de cuatro décadas y miles de millones de dólares desde que el presidente Richard Nixon declaró la guerra contra el cáncer, la enfermedad sigue siendo la segunda más común causa de muerte en los EE. UU. Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, se espera que casi 600 000 estadounidenses mueran de cáncer en 2015, mientras que se estima que se diagnosticarán más de 1,6 millones de nuevos casos de cáncer. Aunque hemos aprendido mucho sobre la enfermedad y hemos mejorado los resultados para muchos pacientes, todavía dependemos de la cirugía, la quimioterapia y la radiación para tratar el cáncer, tal como lo hacíamos hace cuatro décadas. Pero, como ha revelado la secuenciación generalizada de tumores, no hay dos cánceres idénticos, lo que limita la eficacia de estrategias de tratamiento tan homogéneas.
Una fuerza parcialmente equipada para abordar esta magnitud de diversidad de cáncer es el sistema inmunitario, que constantemente patrulla el cuerpo en busca de invasores extraños mortales, como patógenos y células anormales. Inmunoterapia…
Hasta la fecha, varias vacunas candidatas han producido respuestas terapéuticas consistentes y reproducibles en muchos estudios preclínicos. Sin embargo, la traducción de tal éxito preclínico a la clínica ha resultado difícil. De hecho, sipuleucel-T, una vacuna que se dirige al cáncer de próstata avanzado, es la única vacuna terapéutica contra el cáncer aprobada hasta ahora por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). El éxito limitado de estas vacunas en la clínica se debe principalmente a la falta de antígenos asociados a tumores (TAA; proteínas expresadas en muchos o la mayoría de los tipos de cáncer), que el sistema inmunitario considera extraños. Pero la alta tasa de fallas no invalida el potencial de este enfoque. Más bien, los investigadores ahora deben centrarse en optimizar las vacunas contra el cáncer, mediante la selección de antígenos relevantes y sistemas adyuvantes eficaces para inducir respuestas inmunitarias eficaces y superar los mecanismos de evasión inmunitaria.
Un esfuerzo para mejorar las vacunas contra el cáncer se centra en el uso de adyuvantes inmunitarios. , que puede mejorar la capacidad de la vacuna para estimular una respuesta que conduzca a una protección a largo plazo. Se han probado varias clases de adyuvantes como parte de las formulaciones de vacunas contra el cáncer, incluidas sales de alumbre, productos bacterianos como lipopolisacáridos, liposomas y citoquinas. Desafortunadamente, la mayoría de estos adyuvantes solo tenían una eficacia modesta, junto con problemas de toxicidad que plantean importantes obstáculos regulatorios. De hecho, los adyuvantes a base de sal de alumbre fueron los únicos utilizados clínicamente en los EE. UU. hasta 2010, cuando la FDA aprobó el monofosforil lípido A (MPL), en combinación con hidróxido de aluminio, como componente adyuvante de Cervarix, una vacuna preventiva contra virus del papiloma humano (VPH). Estas preocupaciones han planteado un gran desafío para los investigadores en la selección de adyuvantes apropiados.
Sin embargo, los avances recientes en la comprensión de cómo las células cancerosas escapan del ataque inmunológico y cómo las moléculas coestimuladoras clave están involucradas en la regulación de las respuestas inmunitarias han permitido el diseño de adyuvantes con acciones moleculares conocidas y actividades deseadas, a saber, aumentar la cantidad y calidad de la inmunidad innata y adaptativa y someter la inmunidad reguladora. Debido a que la heterogeneidad celular y molecular del cáncer es difícil de superar con un solo objetivo, la combinación de múltiples adyuvantes dirigidos a múltiples objetivos será el objetivo de las vacunas de próxima generación.
Un objetivo específico de los nuevos sistemas adyuvantes es preferentemente activa la inmunidad de las células T mientras revierte la inhibición de las células T inducida por el tumor. Varios de estos adyuvantes, incluidos anti-CD137, anti-CD134, anti-CTLA-4 y anti-PD-1, solos o en combinación, ya han demostrado ser prometedores en estudios preclínicos o clínicos. En la misma línea, hemos demostrado recientemente que una combinación de dos clases diferentes de adyuvantes con distintos mecanismos de acción SA-4-1BBL como molécula coestimuladora y MPL como agonista del receptor tipo Toll 4 no tóxico aprobado por la FDA tuvo una eficacia robusta en dos modelos tumorales preclínicos. SA-4-1BBL tiene efectos positivos pleiotrópicos y sólidos en las células efectoras de la inmunidad innata y adaptativa, al tiempo que impacta negativamente en las respuestas inmunitarias reguladoras sin toxicidad detectable.
Aunque la guerra contra el cáncer no se ha mostrado muy prometedora En las últimas décadas, la aprobación reciente de la FDA de dos agentes inmunoterapéuticos revolucionarios, anti-CTLA-4 (ipilimumab) y anti-PD-1 (pembrolizumab) contra el melanoma metastásico, ha colocado a la inmunoterapia contra el cáncer a la vanguardia de tratamientos para el cáncer. Estos desarrollos clínicos, junto con una comprensión más completa del sistema inmunitario, brindan grandes oportunidades para acelerar aún más el desarrollo de estrategias más efectivas y menos tóxicas. En el ámbito de las vacunas contra el cáncer, además de incorporar nuevos TAA que son inmunogénicos y específicos de tumores, se requerirán sistemas adyuvantes que generen respuestas inmunitarias efectoras para impulsar el sistema inmunitario para vencer esta enfermedad mortal.
Abhishek Srivastava es becario postdoctoral en la rama de cirugía del Instituto Nacional del Cáncer, donde trabaja en el desarrollo de nuevas estrategias de inmunoterapia contra los cánceres avanzados. Haval Shirwan, experto en investigación de vacunas contra el cáncer, es profesor y presidente patrocinado por el Dr. Michael y Joan Hamilton en la Universidad de Louisville.
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