Opinión: Por qué fracasan la mayoría de los estudios de TBI

WIKIMEDIA, JAMES HEILMANCuando los médicos están probando nuevos medicamentos o tratamientos para enfermedades, los ensayos clínicos controlados aleatorios se consideran el estándar de oro. Pero en mi campo de lesión cerebral traumática (TBI), este enfoque estándar de oro no está funcionando. Durante las últimas tres décadas, docenas de ensayos clínicos de Fase 3 que evaluaron los tratamientos de TBI no han logrado proporcionar evidencia sólida de beneficio para el paciente.

Cuando una terapia llega a los ensayos clínicos de Fase 3, ya se ha probado en animales y en estudios humanos en etapas tempranas. Todos y cada uno de los medicamentos para TBI que han llegado a ensayos clínicos en etapa avanzada han fallado. Esta tasa de falla del 100 por ciento representa un enorme costo humano y económico. ¿Por qué sucede esto?

Es posible que los medicamentos probados simplemente no funcionen. Alternativamente, algunos tratamientos pueden haber estado ayudando a los pacientes, pero se probaron en un formato en el que el beneficio no era perceptible por encima del ruido estadístico.

Creo que los ensayos clínicos para TBI…

Mi investigación sobre la progesterona surgió de la observación de que las hembras y las mujeres tienden a recuperarse mejor de una lesión cerebral traumática que los machos, un fenómeno del que se informó por primera vez en la década de 1970. En estudios con animales, mi equipo y varios otros en todo el mundo encontraron que la progesterona puede reducir la cascada metabólica de daño que acompaña a la TBI y otras formas de lesión cerebral.

En contraste, dos grandes ensayos clínicos de Fase 3 de progesterona para TBIone patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH); los otros, de financiación privada, se suspendieron en 2014 porque no mostraron un claro beneficio para los pacientes. Mirando hacia atrás en estos dos estudios, veo varios factores que pueden haber interferido con la capacidad de detectar el éxito de este tratamiento, que incluyen:

• Que los pacientes con TBI son un grupo heterogéneo. La ubicación y el alcance de la lesión varían, al igual que el tiempo que tarda un paciente en llegar al hospital. Además de eso, la resiliencia subyacente y la capacidad de recuperación de los pacientes pueden verse afectadas por la edad, el sexo y las condiciones preexistentes. Inscribir a todas las personas con una lesión cerebral traumática, independientemente del lugar y la causa de la lesión, puede aumentar sustancialmente la variabilidad del resultado. recuperación, y los pacientes no siempre son los mejores jueces de la extensión y calidad de sus condiciones.
• Optimización de dosis insuficiente: un análisis retrospectivo que tiene en cuenta las diferencias fisiológicas entre roedores y humanos, recibieron dosis de progesterona que eran sustancialmente más altas que las dosis óptimas derivadas de los estudios en animales.

Los encomiables objetivos de velocidad, incluyendo a la mayor cantidad de pacientes posible y reduciendo los costos, sin duda impulsaron las opciones de diseño del estudio. Aún así, hacer más investigación preliminar primero podría haber ahorrado tiempo y dinero más adelante. Los ensayos clínicos futuros deberían:

• Perfeccionar los criterios de selección de pacientes. El campo del accidente cerebrovascular tiene un historial de éxito clínico que ha sido casi tan deprimente como el de la TBI. Una excepción vino con estudios recientes que muestran el beneficio de los dispositivos de eliminación de coágulos endovasculares, que solo tuvieron éxito después de que se adoptaron mejores criterios de selección de pacientes. Para TBI, esto puede incluir la estratificación por edad, sexo o tipo de lesión.  
• Adopte diseños adaptativos, que permitan cambios en las asignaciones de grupo a medida que avanza el ensayo, en lugar de tener las asignaciones iniciales bloqueadas en. En 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió un borrador de orientación sobre estudios de diseño adaptativo. Estos diseños de ensayos son más frecuentes en oncología, donde los resultados se pueden medir sin ambigüedades (a través de la desaparición de células cancerosas o la supervivencia del paciente). Es alentador que los investigadores de la enfermedad de Alzheimer hayan comenzado a adoptar diseños de ensayos adaptativos.
• Incluir múltiples medidas de resultado cuantitativas que tienen más probabilidades de revelar el alcance y la duración de la recuperación. Afortunadamente, se encuentran disponibles medidas de resultado más detalladas, como las reunidas por NIH Toolbox para la evaluación de la función neurológica y conductual. Los colaboradores del TBI Endpoints Development Award, financiado por el Departamento de Defensa, están trabajando para alcanzar este objetivo.

Aunque creo que la evidencia actual basada en la investigación apunta a otro intento con la progesterona, mi objetivo principal es ayudar a encontrar un tratamiento seguro y eficaz para la LCT, sea cual sea el agente que resulte ser. . Teniendo en cuenta los experimentos preclínicos con una variedad de medicamentos diferentes cuyos mecanismos se conocen, la tasa de fracaso del 100 por ciento para los ensayos clínicos de TBI sugiere fuertemente que el problema puede estar más relacionado con el diseño del estudio.

A medida que los investigadores continúan avanzando en los tratamientos para trastornos neurológicos complejos a través de ensayos clínicos, es imperativo que aprendamos de los errores del pasado.

Donald Stein es Asa G. Candler y Profesor Distinguido de Medicina de Emergencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. Medicina en Atlanta. Continúa realizando investigaciones sobre las propiedades neuroprotectoras de los neuroesteroides y, junto con Emory, posee patentes sobre la progesterona para su uso en lesiones del SNC, pero no recibe derechos de licencia ni regalías.

Interesado en leer más?

El científico ARCHIVOS

Conviértase en miembro de

Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí