¿Otro papel de la ApoE?

Apolipoproteína EWIKIMEDIA, PROTEIN DATA BANK/J. DONG ET AL. El alelo apolipoproteína E ε4 (APOE ε4) es el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer (EA), pero el papel de la proteína ApoE4 en la EA ha sido esquiva durante mucho tiempo. Resulta que ApoE4 puede funcionar como un factor de transcripción, según un estudio publicado hoy (20 de enero) en The Journal of Neuroscience, dirigido por investigadores del Buck Institute for Aging Research y la Universidad de California. , Los Ángeles (UCLA).

Los coautores del estudio Rammohan Rao del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento y Dale Bredesen del Instituto Buck y UCLA «han proporcionado evidencia de una idea novedosa, de hecho, radical». : que la ApoE de alguna manera accede al nucleosol y actúa como un factor de transcripción convencional, influyendo en la expresión de un gran número de genes” Steven Barger, que estudia enfermedades neurodegenerativas en la Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas y…

Robert Mahley, un pionero de la investigación de ApoE que tampoco participó en el trabajo, calificó las conclusiones del artículo como muy, muy emocionante.

ApoE, una proteína que es secretada por las células a través de vesículas, es conocida no solo por su papel en enfermedades neurodegenerativas sino también por sus funciones en el metabolismo y transporte de lípidos. Anteriormente, otros investigadores informaron que ApoE4 parecía reducir la eliminación de amiloide, la proteína que se agrupa para formar las placas características de la EA, del cerebro en un modelo de ratón. Investigaciones anteriores del grupo del Instituto Buck también encontraron que ApoE4 redujo la expresión de la proteína antienvejecimiento, sirtuina 1 (SIRT1). A su vez, se pensaba que SIRT1 reducía la acumulación de amiloide mediante la activación de otra proteína, un posible mecanismo detrás de la eliminación reducida de amiloide observada en la EA. Los investigadores se preguntaron si ApoE4 podría interactuar con SIRT1 a nivel transcripcional.

Utilizando experimentos de resonancia de plasmones superficiales, un método in vitro para determinar los socios de unión molecular, los investigadores encontraron que tanto ApoE4 y ApoE3, una isoforma de ApoE asociada con un menor riesgo de EA en comparación con el promotor SIRT1 unido a ApoE4. Los investigadores también examinaron la localización subcelular de las proteínas ApoE en células de neuroblastoma humano transfectadas con ApoE3 o ApoE4, detectando las moléculas tanto en el citoplasma como en el núcleo.

[Es] algo sorprendente que la La ApoE de longitud sí entra en el citosol, y lo más sorprendente es que entra en el núcleo, dijo Mahley, presidente emérito de los Institutos Gladstone y profesor de la Universidad de California en San Francisco.

Mahley añadió que estaba sorprendido de ver que ApoE había dejado la vía secretora; su investigación había encontrado que solo fragmentos de ApoE ingresaban al citosol (no había detectado estos fragmentos en el núcleo). Esta ha sido un área de discusión durante muchos años, en cuanto a si existe la posibilidad de esta translocación de ApoE desde la vía secretora, desde el RE [retículo endoplásmico] y el aparato de Golgi, donde claramente se encuentra predominantemente, continuó. Así que esa es un área de gran interés.

Rao y Bredesen luego usaron secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina de todo el genoma (ChIP-seq) para determinar en qué parte del genoma se unen las dos isoformas ApoE. Los investigadores encontraron que el factor de riesgo de EA ApoE4 se unía a promotores de 1.700 genes que ApoE3 no.

De esos genes, los investigadores encontraron 76 que tienen posibles funciones en la EA. Además de SIRT1, identificaron tres genes candidatos que ApoE4 parece reprimir: dos son antiinflamatorios y uno es antiapoptótico. Los resultados sugieren que ApoE4 puede contribuir a la EA en parte al promover la inflamación y la apoptosis, dijo Rao.

Barger dijo que encontró intrigante la posible conexión con la inflamación, pero señaló que la hipótesis no encaja perfectamente. Eso se debe a que tanto ApoE4 como ApoE3 se translocaron al núcleo y se unieron al promotor SIRT1 , lo que dificulta la evidencia de un papel único para ApoE4.

Más que cualquier otra cosa, lo que muestran mis estudios es que. . . no puedes tener una monoterapia [para AD], dijo Rao. Porque si tienes una monoterapia, la pregunta es ¿a cuál [de los muchos genes involucrados] te dirigirías?

V. Theendakara et al., Efectos transcripcionales directos de la apolipoproteína E, The Journal of Neuroscience, doi:10.1523 /jneurosci.3562-15.2016, 2016.

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