p53 libera retrovirus endógenos para abordar tumores: estudio

ARRIBA: Cuando se evita que MDM2 (violeta) y MDMX (rojo) interfieran con p53 (azul), la famosa proteína supresora de tumores libera a los retrovirus endógenos y, en última instancia, ayuda el sistema inmunitario detecta las células cancerosas. ISTOCK.COM, SELVANEGRA

La proteína supresora de tumores p53 se ha ganado el sobrenombre de guardián del genoma debido a su bien estudiado arsenal de técnicas para responder al daño genético. Cuando se une al ADN dañado, puede activar las proteínas de reparación del ADN, pausar el proceso de división celular hasta que se completen las reparaciones o desencadenar la muerte celular programada si el daño es irreversible. Ahora, una nueva investigación sugiere que p53 tiene otro truco bajo la manga: puede obligar a las células cancerosas a salir de su escondite haciéndolas volverse virales.

A menudo, los tumores persisten en el cuerpo porque las células cancerosas se esconden de las células inmunitarias, dice Galina Selivanova, bióloga de tumores del Karolinska Institutet en Suecia. Ella es la autora principal del nuevo estudio, publicado el 6 de julio en Cancer Discovery, que encuentra que p53 estimula la producción de ARN viral dentro de las células cancerosas, lo que hace que el sistema inmunitario se acelere para suprimir los tumores. Esto es inesperado, ya que los virus que activa, los retrovirus endógenos, son notorios por su capacidad para causar el tipo de daño en el ADN que p53 está encargado de reparar.

El mecanismo es novedoso, dice Maureen Murphy, bióloga del cáncer en Wistar. Institute en Filadelfia que estudia p53 pero no participó en este estudio. También dice que el estudio es sólido en general y probablemente se traducirá clínicamente.

Aprovechamiento de retrovirus endógenos contra el cáncer

Selinova y sus colegas trabajaron con tres in vitro líneas celulares de cáncer humano: melanoma, osteosarcoma y células de cáncer de mama. Impulsaron la actividad de p53 en estas células al inhibir otras proteínas conocidas por entorpecer el trabajo de p53: MDM2 y MDMX. (Uno de los inhibidores que usaron es un producto de Aileron Therapeutics; tres autores del trabajo en Aileron).

Después de que las células fueron expuestas a estos inhibidores, las pruebas de PCR cuantitativas revelaron que la expresión de ARN de múltiples aumentaron los retrovirus humanos endógenos. Estos virus son agentes infecciosos que, a lo largo de la historia evolutiva, se han asentado en el genoma. En conjunto, constituyen aproximadamente el 8 por ciento del genoma humano, y la mayoría son inertes. Otros, sin embargo, permanecen activos y tienen el potencial de causar daños. Cuando están activas, estas secuencias virales pueden multiplicarse e insertarse en nuevos puntos del genoma de manera dañina. Es por eso que existen varios mecanismos para proteger las células contra los retrovirus, señala Selivanova, incluida, por lo general, la activación de p53, que en la mayoría de las circunstancias bloquea la capacidad de los retrovirus para acceder a nuevas partes del genoma.

En los experimentos de los equipos Sin embargo, p53 hizo exactamente lo contrario: activó los retrovirus. Los investigadores confirmaron esto usando líneas celulares editadas para que carecieran de la proteína, que no expresaba el ARN viral visto en las otras células. La secuenciación del ARN celular reveló que p53 activaba los retrovirus al inhibir dos proteínas que normalmente anulan su expresión, LSD1 y DNMT1.

Con estos inhibidores eliminados, los retrovirus comenzaron a hacer copias de sí mismos en la forma de moléculas de ARN de doble cadena que también resultan ser un signo revelador de una infección viral. Aunque no hubo patógenos externos involucrados, cuando detectaron el ARN de doble cadena, las células actuaron como si estuvieran infectadas, activando vías inmunes antivirales, incluida la producción de interferones, proteínas que, entre otras actividades, pueden estimular a las células enfermas para que anuncien su condición. pegando pedacitos de sus proteínas en su membrana celular externa. Las células inmunitarias utilizan estos antígenos de la superficie celular para identificar y dirigirse a las células infectadas, por lo que el aumento de la producción de interferón podría traducirse en que las células cancerosas pierdan su capacidad para evadir la detección inmunitaria.

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Este aparente mimetismo de infección también ocurrió en muestras de biopsia de dos personas con melanoma. A las biopsias se les inyectó un inhibidor dual de MDM2/MDMX (otro producto de Aileron) que potenció la actividad de p53, y en ambos, este aumento de actividad condujo a una mayor expresión retroviral, activación de interferón e infiltración de células T CD8+ que matan tumores.

Es un mecanismo interesante por el que estimulas el sistema inmunológico cuando activas p53, dice Wafik El-Deiry, investigador de oncología en la Universidad de Brown. El-Deiry, el primer autor de un artículo de Nature Genetics de 1992 que muestra cómo p53 se une a genes para suprimir tumores, también está trabajando con Aileron Therapeutics para estudiar los beneficios de los inhibidores de MDM2/MDMX.

Conectando tratamientos contra el cáncer

Además de revelar las acciones inesperadas de un supresor de tumores bien estudiado, Murphy dice que Selivanova y sus colegas pueden haber descubierto el eslabón perdido de por qué el uso de la radiación puede ser una forma efectiva para controlar el cáncer. Algo que se ha sabido desde siempre es que la radiación en realidad mejora estos retrovirus endógenos, y nadie sumó dos y dos y dijo: caramba, la radiación induce p53, y tal vez eso sea todo.

Para Selivanova, la siguiente gran pregunta es cómo este mecanismo es alterado por versiones mutadas de p53, que dice que están presentes en la mitad de los tumores humanos.

Selivanova dice que espera que este conocimiento pueda ayudar a los pacientes. En el estudio, los investigadores pudieron reducir los melanomas en ratones en un 75 por ciento en dos semanas al combinar un inhibidor de MDM2/MDMX con un inhibidor de punto de control inmunitario en una terapia contra el cáncer establecida que fortalece las defensas anticancerígenas naturales del cuerpo. En ratones con cáncer de colon, la combinación farmacéutica aumentó la producción de células T CD8+ de manera similar a la vía retrovirus-interferón in vitro. Si bien esta no es la primera vez que los investigadores combinan p53 potenciado con un inhibidor de punto de control inmunitario, el equipo puede haber descubierto el mecanismo retroviral oculto detrás de por qué la combinación parece efectiva en líneas celulares y ratones, dice Murphy. El trabajo adicional sobre el papel de los retrovirus podría señalar formas de mejorar estas terapias y otros tratamientos contra el cáncer.