¿Papel inmunitario en el trastorno cerebral?
Microglía (verde) y neuronas (rojo).WIKIMEDIA COMMONS, GERRY SHAW/ENCOR BIOTECH
El síndrome de Rett es una enfermedad genética devastadora en la que el desarrollo del cerebro, junto con con la comunicación y las habilidades motrices: retrocede después de unos 18 meses de desarrollo normal. Si bien el trabajo anterior sobre esta enfermedad se ha centrado en su base neurológica, una nueva investigación publicada en línea ayer (18 de marzo) en Nature sugiere que el sistema inmunológico puede ser un objetivo que vale la pena investigar: en un modelo de ratón de la enfermedad , los trasplantes de médula ósea mejoraron significativamente los síntomas, extendiendo la vida útil mucho más allá de lo esperado, aumentando el tamaño y reduciendo los temblores.
“Es’un artículo muy interesante y provocativo que podría ser muy importante tanto para el biología básica de la enfermedad, así como aspectos traslacionales de la misma” dijo Qiang Chang, quien estudia los mecanismos moleculares del síndrome de Rett en la Universidad de Wisconsin y no participó en el nuevo estudio. “Pero creo que este es el…
El síndrome de Rett está causado por muchas mutaciones diferentes en el gen Mecp2, que se encuentra en el cromosoma X y regula miles de otros genes al unirse y alterar la metilación. marcas adheridas al ADN. Suponiendo un desafío adicional para comprender el mecanismo de la enfermedad, Mecp2 se expresa en muchos tejidos del cuerpo. Cada tipo de célula tiene metilación, pero los patrones de metilación pueden ser diferentes de una célula a otra, dijo Zhaolan Zhou, quien estudia epigenética y síndrome de Rett en la Universidad de Pensilvania y no participó en la investigación. Si ese es el caso, Mecp2 puede regular y participar en diferentes vías en diferentes células.
Sin embargo, debido a que el síndrome de Rett es un trastorno cerebral, la mayor parte de la investigación se ha centrado en Mecp2s en las neuronas y no sin una buena razón. Se expresa extremadamente en las neuronas, y se cree que la proteína juega un papel importante en la maduración de las neuronas y el circuito cerebral, dijo Chang. Los niños con síndrome de Rett nacen esencialmente normales y los síntomas aparecen unos 18 meses más tarde, y esa es la ventana en la que Mecp2 aumenta dramáticamente en el cerebro, agregó.
Pero el nuevo la investigación sugiere que las células cerebrales pueden no presentar la imagen completa. Después de leer un artículo publicado hace una década sobre cómo las mutaciones de Mecp2 ralentizan el crecimiento de las células T, los neuroinmunólogos Nol Derecki y Jonathan Kipnis de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia decidieron investigar más a fondo las interacciones del sistema inmunitario con el síndrome de Rett.
Se centraron en la microglía, que son células inmunitarias clásicas que viven en el cerebro, dijo Derecki. La microglía extraída del cerebro de ratones que carecían de Mecp2 era menos capaz de responder a los invasores y estaba muy afectada en varias de sus funciones, dijo. Si el sistema inmunitario, incluida la microglía, funcionaba de forma deficiente, reemplazar el sistema inmunitario dañado con un sistema inmunitario normal podría mejorar un poco la enfermedad.
Los investigadores irradiaron ratones macho de 4 semanas de edad que carecían de Mecp2 para eliminar sus células inmunitarias, incluida la microglía, y luego inyectar en sus huesos médula de ratones normales. La idea era que las células madre no mutadas en la médula ósea generarían células inmunitarias normales que luego podrían migrar y repoblar el cerebro.
Debido a que los ratones macho solo tienen un cromosoma X, si su única copia de Falta Mecp2, están increíblemente enfermos: viven solo 8 semanas en promedio, son pequeños y tienen temblores e irregularidades en la respiración. Pero los ratones que recibieron trasplantes de médula ósea sobrevivieron mucho más tiempo (el ratón más viejo en este momento tiene poco menos de un año), dijo Derecki, y se veían y actuaban mucho más como ratones normales.
Sin embargo, los ratones no se curaron; aunque algunos de sus síntomas se redujeron, las células cerebrales aún portaban la copia mutante de Mecp2. Ciertamente es una enfermedad de las neuronas, y las neuronas todavía tienen sus propios problemas, pero también es probable que sea una enfermedad de muchos otros tipos de células, dijo Derecki. No creemos que la microglía cause la enfermedad, pero creemos que cuando funcionan mal, empeoran mucho la enfermedad».
Pero la investigación no significa que los niños con síndrome de Rett deban empezar a recibir trasplantes de médula ósea, según los investigadores. agregó. [Un trasplante de médula ósea es] algo enorme para un niño que ya está enfermo, dijo Kipnis. Pero este estudio muestra por primera vez que hay otros objetivos además de las neuronas.
«El sistema inmunitario es un objetivo particularmente atractivo para el tratamiento de enfermedades porque es mucho más factible de abordar que cualquier otro objetivo hasta ahora», agregó Kipnis. No es necesario lidiar con el cerebro y administrar medicamentos a través de la barrera hematoencefálica.
Tanto Chang como Zhou quieren saber más sobre el posible mecanismo y ver los resultados replicados en otros laboratorios, pero están intrigados. El artículo sugiere que Mecp2 es importante para cada tipo de célula, dijo Zhou. Ha creado un problema biológico fascinante para resolver.
El siguiente s El paso es identificar algunos de los genes que están regulados por Mecp2 en el sistema inmunitario. Podrían ser miles de ellos; no tenemos idea de cuán grande es esta montaña, dijo Derecki.
N. Derecki et al., Patología de detención de microglia de tipo salvaje en un modelo de ratón del síndrome de Rett, Nature, doi: 10.1038/nature10907, 2012.
¿Le interesa leer más?
Conviértase en miembro de
Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como a TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados, ¡y mucho más!Únete gratis hoyYa un miembro?Iniciar sesión aquí