¿Podría frenar las respuestas inmunitarias desbocadas tratar el COVID-19?
ARRIBA: ISTOCK.COM, SAKKMESTERKE
Entre las muchas preguntas pendientes sobre el COVID-19 está cómo el mismo virus, el SARS-CoV-2 , puede matar a algunos pacientes y dejar a otros sin saber que alguna vez estuvieron expuestos. La evidencia clínica combinada con indicios de investigaciones de laboratorio indican que, al menos para algunos pacientes con casos graves, el peligro principal proviene de una respuesta inmunitaria desbocada que daña irremediablemente el tejido, dicen los investigadores. Comprender los mecanismos detrás de esa respuesta podría ser clave para encontrar un tratamiento para esos pacientes.
Parece que después de la infección, el virus se replica dentro de un paciente, lo que lleva a una fase de la enfermedad en la que el sistema inmunitario monta un proceso inflamatorio. respuesta contra el invasor, dice Charles Dela Cruz, neumólogo de la Facultad de Medicina de Yale que está investigando COVID-19. Luego, en aquellos pacientes que progresan a una enfermedad grave, potencialmente esta respuesta inflamatoria es demasiado e hiperinflama, causando muchos efectos secundarios en términos de daño tisular e insuficiencia orgánica y cosas por el estilo, dice.</p
Esta imagen está respaldada por los primeros informes clínicos que encuentran niveles elevados de biomarcadores asociados con la inflamación, como la proteína C reactiva. Algunos estudios sugieren que ciertos pacientes con enfermedades graves experimentan lo que se conoce como síndrome de liberación de citoquinas, o una tormenta de citoquinas, lo que significa que sus células inmunitarias aumentan la producción de citoquinas que provocan inflamación a niveles peligrosamente altos.
En un preimpresión publicada en febrero, por ejemplo, investigadores en Guangzhou, China, informaron que ocho de 11 pacientes con COVID-19 con síndrome de dificultad respiratoria aguda grave tenían características del síndrome de liberación de citocinas, incluida fiebre, un aumento en la cantidad de células T CD4/CD8 y niveles elevados de la citocina IL-6. De manera similar, un estudio de 150 pacientes con COVID-19 en Wuhan encontró que aquellos que murieron tenían niveles de IL-6 significativamente más altos que aquellos que luego fueron dados de alta del hospital. Los autores sugieren el síndrome de tormenta de citoquinas como una posible causa de muerte por la enfermedad.
El síndrome de tormenta de citoquinas es un término general para una variedad de [fenómenos fisiológicos] nombrados por diferentes tipos de médicos para diferentes tipos de enfermedades, explica Randy Cron, reumatólogo de la Universidad de Alabama en Birmingham, cuya investigación se centra en el fenómeno. Por ejemplo, las tormentas de citocinas se conocen como síndrome de activación de macrófagos cuando se producen como resultado de enfermedades inflamatorias, y síndrome de liberación de citocinas cuando se derivan de la terapia con células CAR T para la leucemia.
En general, la embestida de citocinas hace que los vasos sanguíneos se filtren, lo que permite que las células inmunitarias entren en los órganos, lo que podría provocar una falla orgánica. Las tormentas de citoquinas también pueden causar la coagulación de la sangre. En las infecciones por influenza, las tormentas de citocinas también están relacionadas con el metabolismo anómalo de la glucosa, según informaron recientemente los investigadores basándose en experimentos con ratones. /p>
Cron sospecha que la respuesta a por qué algunos pacientes con COVID-19 desarrollan tormentas de citocinas mientras que otros no pueden ser en parte genéticas. Su propia investigación anterior identificó genes que causan linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, una rara enfermedad autoinmune que involucra tormentas de citoquinas, cuando una persona hereda dos copias mutadas. En los análisis de los genes de los pacientes y el trabajo con células cultivadas, dice, su grupo ha encontrado indicaciones de que una sola copia mutada podría causar el síndrome de activación de macrófagos si las células se exponen a un desencadenante como una infección. No sabe de ningún esfuerzo actual para buscar tales mutaciones en pacientes con COVID-19, pero espera que ocurran eventualmente. Ya se están realizando algunos estudios que buscan ampliamente variantes genéticas asociadas con la gravedad de COVID-19.
Mientras tanto, los médicos e investigadores se esfuerzan por encontrar terapias para detener el ataque de citocinas. Una posibilidad es el tocilizumab, un anticuerpo que se une a los receptores de IL-6, inhibiendo la acción de las citoquinas. Un informe de caso reciente de Francia encontró que dos dosis del fármaco se asociaron con una marcada mejoría en los síntomas de un paciente con COVID-19, y ahora se están realizando ensayos de tocilizumab para la enfermedad en varios países.
Otra posibilidad es la anakinra, un fármaco para la artritis reumatoide y una afección conocida como enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal que bloquea los receptores de la citoquina IL-1. Junto con otros medicamentos, la anakinra ahora se está probando como tratamiento para la COVID-19 en estudios separados en Grecia, Bélgica e Italia. Baricitinib, un fármaco para la artritis reumatoide que bloquea las enzimas que conducen a la liberación de citocinas, es otro fármaco para el que se han planificado múltiples ensayos.
Apagando las llamas de la muerte de células ardientes
Mientras los médicos intentan medicamentos bloqueadores de citoquinas existentes contra COVID-19, otros investigadores están buscando objetivos potenciales que evitarían las tormentas de citoquinas antes de que comiencen, dice Dela Cruz. Un candidato es un proceso conocido como piroptosis (del griego, caída ardiente), una forma de muerte celular que a menudo ocurre como resultado de una infección y estimula la producción de citocinas.
Akiko Iwasaki, inmunóloga de Yale que a veces colabora con Dela Cruz, dice que los niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) que algunos estudios han informado en la sangre de pacientes con COVID-19 apuntan a la piroptosis como el núcleo de la enfermedad. La LDH es una enzima común en el cuerpo que convierte el lactato en piruvato y se libera de las células durante la piroptosis o por daño tisular en general. Además, dice, la piroptosis explicaría los niveles elevados de dos citocinas, IL-1 e IL-6, que se han asociado con casos graves. Solo estoy pensando que este tipo de muerte ardiente y ardiente que está sucediendo dentro de la persona está iniciando la cascada aguas abajo. . . que conduce a [una] tormenta de citoquinas, dice ella.
A diferencia de la apoptosis, en la que las células generalmente mueren en silencio sin incitar una respuesta inmune, la piroptosis se distingue por la activación de complejos de proteínas conocidos como inflamasomas por patógenos, dice Kate Fitzgerald, inmunóloga del Centro Médico de la Universidad de Massachusetts que estudia los inflamasomas. Esa activación desencadena una cadena de eventos que incluye el procesamiento de IL-1 y otras citocinas para su liberación desde la célula, y la formación de poros en la membrana celular que dejan escapar señales de peligro, como las citocinas y la LDH. Eventualmente, la célula se rompe y muere. Se cree que esta muerte celular piroptótica es particularmente importante para exponer nichos intracelulares de bacterias, dice ella, permitiendo que esas bacterias sean destruidas.
Con base en la evidencia clínica que ha visto, Fitzgerald dice que cree que puede Bien sea que la piroptosis que salió mal podría ayudar a explicar los casos graves de COVID-19, pero aún no está probado. LDH, señala, parece ser un marcador inespecífico de daño tisular, por lo que en sí mismo no puede indicar piroptosis. Pero se ha encontrado activación del inflamasoma durante infecciones de otros virus de ARN, como la influenza, y en general, creo que hay una muy buena razón para pensar que estas vías podrían estar desreguladas en esta enfermedad, dice.
Otro La evidencia que puede apuntar a la piroptosis en casos graves de COVID-19 proviene de un trabajo anterior sobre el pariente cercano del SARS-CoV-2, el SARS-CoV, el coronavirus que causó el brote de SARS en 2003. Hace dos años, el grupo de John Kehrls del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas informó que una región genética llamada marco de lectura abierto 3a es fundamental para la capacidad del SARS-CoV de matar ratones, y que la proteína que codifica desencadena el ensamblaje de un tipo del inflamasoma conocido como NLRP3, lo que indica que la proteína puede inducir la piroptosis. la proteína de su marco de lectura abierto 3a actúa de la misma manera que lo hace el SARS-CoV. Nos sorprendería si no está haciendo muchas de las mismas cosas [en el SARS-CoV-2] que hizo ese marco de lectura abierto en el virus del SARS, dice. Pero obviamente queremos probar eso.
Existe un fármaco, el disulfiram, que se cree que inhibe la formación de poros que se produce durante la piroptosis. Aunque su uso aprobado es para frenar el abuso de alcohol, también se muestra en las pruebas de detección de medicamentos que podrían inhibir una proteína clave del SARS-CoV-2, y se ha propuesto su uso en ensayos clínicos de COVID-19. Además, señala Fitzgerald, varias compañías han estado desarrollando inhibidores del inflamasoma NLRP3 con el objetivo de detener la piroptosis aberrante en otras condiciones, y espera que tales medicamentos se prueben para el COVID-19. Cuando se produce demasiada producción de mediadores inflamatorios, se dañan los tejidos, en particular los pulmones, dice. Y tal vez si puede revertir eso con pacientes que realmente se encontraban en estas etapas más graves de la enfermedad, podría mejorar sus resultados.