¿Podrían las estatinas reducir la gravedad de la COVID-19?

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El 21 de marzo, la epidemióloga Haleema Shakur-Still recibió un mensaje de WhatsApp de Temitayo Shokunbi, colega de la Universidad de Ibadan en Nigeria. Preguntó acerca de iniciar un ensayo para tratar a pacientes con COVID-19 con el medicamento hidroxicloroquina. En ese momento, ya se estaban trabajando en varios ensayos para investigar la eficacia del antipalúdico para contrarrestar el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, por lo que Shakur-Still no pensó que comenzar otro sobre el antipalúdico agregaría muchas cosas nuevas. información. Le ofreció a Shokunbi una alternativa: probar aspirina, estatinas y medicamentos antihipertensivos en su lugar. Estos medicamentos, razonó Shakur-Still, podrían contrarrestar la inflamación intensa y otros daños en los tejidos asociados con el COVID-19.

Una cantidad creciente de datos muestra que la inflamación intensa, los coágulos sanguíneos y los accidentes cerebrovasculares son algunos de los los síntomas más severos de COVID-19. Décadas de investigación también han demostrado que además de reducir el colesterol, las estatinas disminuyen la inflamación, reducen los coágulos sanguíneos y previenen el daño al tejido endotelial, la capa delgada de células que recubren los vasos sanguíneos y otros órganos. Ese tejido también parece estar afectado por COVID-19. También hay alguna evidencia de que las estatinas actúan como antivirales. Debido a esos efectos, epidemiólogos como Shakur-Still y otros investigadores quieren ver si las estatinas podrían ser un tratamiento fácilmente disponible para el COVID-19, una enfermedad que, hasta el momento, ha afectado a más de 7,3 millones de personas en todo el mundo y ha matado a 416 000.

Shakur-Still dice que Shokunbi le dijo: Los países de ingresos bajos y medianos se enfrentan a una catástrofe potencial debido a la débil infraestructura de salud. Hay que hacer todo lo que pueda ayudar.

Con Shokunbi a bordo, Shakur-Still, que trabaja en la London School of Hygiene and Tropical Medicine, y sus colaboradores se pusieron a trabajar en la elaboración de un ensayo que comenzará en el próximas semanas. En él, los pacientes con COVID-19 que lleguen a un centro de tratamiento en Pakistán o Nigeria serán asignados aleatoriamente para recibir aspirina, el medicamento para reducir el colesterol simvastatina, el antihipertensivo losartán, una combinación de los medicamentos o el tratamiento estándar. Otro ensayo en Cambridge, Massachusetts, probará un medicamento similar para reducir el colesterol llamado atorvastatina, y hay algunos otros ensayos clínicos en curso que analizarán los efectos de las estatinas en COVID-19.

Eficaz se necesitan tratamientos con urgencia, escribe Shakur-Still en un correo electrónico a The Scientist. Sería útil incluso una reducción modesta en la mortalidad a partir de un tratamiento económico, ampliamente disponible y practicable que agregue poca carga adicional al personal del hospital que trabaja en sistemas de salud sobrecargados.

Efectos de las estatinas sobre la inflamación y los coágulos sanguíneos

Los datos que sugieren que las estatinas pueden reducir la gravedad de la COVID-19 o prevenir la muerte son limitados. Un pequeño estudio observacional de 150 personas de 80 años publicado en medRxiv a mediados de mayo muestra que a quienes tomaron estatinas para la enfermedad cardiovascular antes de contraer COVID-19 les fue mejor que a las personas de una edad similar que no tomaban estatinas. Según los resultados, parece que las estatinas son beneficiosas en esta población, y sabemos que son seguras y baratas, dice el coautor del estudio, Anton De Spiegeleer, de la Universidad de Ghent en Bélgica. Y es todo lo que tenemos.

Los resultados de ese estudio también sugieren que una combinación de una estatina y un medicamento antihipertensivo podría tener incluso más beneficios que las estatinas solas, pero se necesita más trabajo para confirmar que enlace, dice De Spiegeleer. David Kass, cardiólogo de la Escuela de Medicina Johns Hopkins que no participó en el trabajo, es más reservado sobre las conclusiones y dice que podría haber otras razones, como la salud general, el estilo de vida o la genética, que podrían explicar por qué los participantes en a las estatinas les fue mejor después de infectarse con el SARS-CoV-2.

Sabemos desde hace mucho tiempo que las estatinas hacen más que reducir el colesterol. Son esos otros efectos, aquellos para los que no fueron diseñados pero que tienen, los que podrían afectar al coronavirus. David Kass, Facultad de Medicina de Johns Hopkins

Una de las consecuencias de la infección grave por SARS-CoV-2 es inflamación generalizada en los pulmones, también llamada síndrome de dificultad respiratoria aguda o SDRA. La investigación ha demostrado que las estatinas pueden mejorar el SDRA, dice Shakur-Still. La simvastatina, por ejemplo, redujo la inflamación pulmonar y la lesión pulmonar en ratones con ARDS. También sofocó la inflamación pulmonar en voluntarios humanos sanos que habían inhalado una endotoxina. Esa es una de las razones por las que ella y sus colegas están probando la simvastatina en su ensayo clínico para tratar el COVID-19. citocinas, como la interleucina-6, y se dirigen a las moléculas de señalización celular para que se descompongan antes de ingresar al tejido endotelial. Actuando de esa manera, las estatinas podrían reforzar la integridad de la barrera que separa el tejido endotelial de los pulmones, que recubre los vasos sanguíneos, de su tejido epitelial, que rodea los sacos de aire, o alvéolos, que nos ayudan a respirar. Mantener esa barrera entre los tipos de tejido mantendría las moléculas inflamatorias fuera de los pulmones, explica David Fedson, médico jubilado y exdirector de asuntos médicos de la compañía europea de vacunas Aventis Pasteur MSD. Otros medicamentos, como los antihipertensivos, pueden tener un efecto similar. Este tipo de protocolo de tratamiento es un ejemplo de un concepto emergente en la investigación de enfermedades infecciosas llamado tolerancia a la enfermedad, en el que los tratamientos se dirigen a la respuesta del huésped a la infección, en lugar del virus mismo.

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Además de reducir la inflamación, las estatinas también podrían prevenir los coágulos de sangre, otra consecuencia de la infección por SARS-CoV-2. Un pequeño estudio de 21 pacientes ingresados en cuidados intensivos en el Centro Médico Baylor St. Lukes en Houston encontró que más de la mitad desarrollaron coágulos de sangre mientras recibían tratamiento por COVID-19. En un estudio separado, los pacientes que murieron por COVID-19 tenían nueve veces más coágulos de sangre en los pulmones que los pacientes que murieron por la gripe H1N1, informó un equipo de médicos el 21 de mayo en el New England Journal of Medicine. Estudios experimentales y ensayos clínicos han demostrado que las estatinas pueden reducir los niveles de trombina, una enzima en el plasma sanguíneo que ayuda a la coagulación de la sangre, y aumentar los niveles de trombomodulina, una proteína expresada en las células endoteliales que reduce la coagulación de la sangre.

Sabemos desde hace mucho tiempo que las estatinas hacen más que reducir el colesterol, dice Kass. Son esos otros efectos, aquellos para los que no fueron diseñados pero que tienen, los que podrían afectar al coronavirus.

La interferencia de las estatinas con el SARS-CoV-2

Las estatinas podrían no solo atacar la inflamación y coágulos de sangre, pero también interactúan directamente con los virus. Los medicamentos reducen la cantidad de colesterol en las membranas de las células, y los niveles más bajos de colesterol pueden evitar que los virus ingresen con éxito a las células. Un estudio publicado el 10 de mayo en bioRxiv mostró que el colesterol añadido en la membrana celular facilita la entrada del SARS-CoV-2. 

Cuando el nivel de colesterol en la membrana celular es alto, ACE2, el receptor que el virus usa para invadir las células, se asienta en un punto de la superficie celular preparado para la endocitosis, el proceso por el cual el material extracelular (incluidos los virus) ingresa a la célula. Cuando el colesterol es bajo, ACE2 está presente en una región que no está preparada para la endocitosis. El SARS-CoV-2 aún puede ingresar a través de un mecanismo de superficie celular menos eficiente utilizando la proteína TMPRSS2, pero el nuevo trabajo muestra que la vía endocítica es la más infecciosa, escribe el coautor del estudio Scott Hansen del Instituto de Investigación Scripps en Júpiter, Florida. en un correo electrónico a The Scientist. Reducir los niveles de colesterol de la membrana celular, lo que podrían hacer las estatinas si se toman antes de la infección, llevó a que menos virus ingresen a la célula, dice.

Un estudio reciente de simulación por computadora también encontró que varias estatinas podrían inhibir el SARS- La principal enzima proteasa de CoV-2 es esencial para la replicación y transcripción viral. Los resultados, escriben los autores en el artículo que los describe, indican que las estatinas podrían afectar directamente a la partícula del virus, aunque todavía no ha habido un estudio en células que lo demuestre.

Ese efecto es probablemente menos importante. que el papel de las estatinas en reparar el daño endotelial, dice Fedson, quien no participó en el estudio de modelado. Pero no debemos pasarlo por alto.

Rendimiento de las estatinas en ensayos clínicos para infecciones

Aunque los datos sobre COVID-19 y las estatinas son escasos, la evidencia de otras infecciones, como la gripe, indica que los medicamentos podrían tener algún beneficio. Por ejemplo, las personas que ya tomaban una dosis moderada de estatinas antes de contraer la gripe tenían un riesgo reducido de morir a causa de la infección en comparación con las que no las tomaban y los pacientes que las tomaron antes o durante una visita al hospital por la gripe. también parecía tener un menor riesgo de morir a causa de la infección.

Además de la gripe, las estatinas también se han sugerido como tratamiento para el ébola. En un pequeño estudio en Sierra Leona en 2014, aproximadamente 100 personas infectadas con el virus fueron tratadas con una combinación de una estatina llamada atorvastatina y un antihipertensivo llamado irbesartán durante cinco a seis días. Algunos de los pacientes también recibieron clomifeno, que se creía que tenía efectos antivirales contra el ébola, durante dos o tres días. Los datos del estudio no se divulgaron públicamente, pero los registros de salud individuales, las cartas y los memorandos compartidos por los médicos que trataron a estos pacientes mostraron que docenas de ellos sobrevivieron a la infección por ébola y fueron dados de alta. Por lo general, la mitad de los pacientes infectados con ébola mueren, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Si podemos evitar que incluso un pequeño número de pacientes llegue al punto de necesitar ventilación mecánica y morir, creo que ayudará.

Haleema Shakur-Still, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres

Juntos, las estatinas y los antihipertensivos parecen mejorar la supervivencia en los pacientes con ébola, dice Fedson. Aún así, incluso con estos hallazgos preliminares aparentemente prometedores, la OMS decidió no realizar ningún ensayo clínico adicional u otros estudios para hacer un seguimiento de los resultados, señala.

También se han realizado ensayos clínicos aleatorios con estatinas. para tratar la sepsis y el SDRA. En tres de esos ensayos, los pacientes ya estaban ventilados mecánicamente cuando recibieron las estatinas; los fármacos no parecieron reducir la mortalidad. Un ensayo pequeño que usó estatinas para tratar a pacientes hospitalizados con sepsis se mostró más prometedor, ya que un gran porcentaje de casos no se convirtió en sepsis grave con falla multiorgánica. No hubo suficientes participantes en el estudio para que el equipo obtuviera significado estadístico de los hallazgos.

La OMS rechazó las solicitudes de Fedson para incluir estatinas en los ensayos para tratar a pacientes infectados con SARS-CoV-2. Las cartas que Fedson compartió con The Scientist  revelan la vacilación de las organizaciones para apoyar el tratamiento farmacológico debido a la falta de evidencia que demuestre que las estatinas tendrán éxito contra el COVID-19. La Fundación Gates también rechazó una solicitud de John Costello de First Group Healthcare en Francia para iniciar un ensayo en varios países de África Central con una combinación de estatinas y medicamentos antihipertensivos llamados ARB. La razón, según una carta a Costello de la Fundación Gates, es que ya se está realizando un ensayo solo con BRA y que las estatinas no funcionaron para la sepsis y el SDRA en estudios previos de pacientes con ventilación mecánica.

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Kass dice que el uso de estatinas para tratar el COVID-19 podría ir en cualquier dirección. Podría ser que, aunque es algo bueno, no es suficiente para hacer mella en COVID-19. Es como ponerse un chubasquero cuando está lloviznando, te mantendrás seco, pero si sales con el mismo chubasquero en un huracán de clase cuatro, te vas a mojar, explica. Entonces, si COVID-19 es más como un huracán de clase cuatro para los vasos sanguíneos, aunque las estatinas ayuden a protegerlos, puede que no sea suficiente. Es por eso que necesitamos hacer el estudio.

El ensayo de Shakur-Still y colegas en Pakistán y Nigeria es un pequeño paso en esa dirección. Pero ahora mismo se podría hacer más con las estatinas para salvar vidas, especialmente en los países menos desarrollados, dice Fedson.

Shakur-Still comparte un sentimiento similar. Cuando piensa en su juicio, dice, no puede decidir si está emocionada de que comience o aterrorizada. Hablando con colegas en Islamabad, Pakistán, el fin de semana pasado, no había camas en la UCI para pacientes con COVID-19. Esto me aterroriza, dice ella. Sin embargo, creo que ayudaría si podemos evitar que incluso un pequeño número de pacientes lleguen al punto de necesitar ventilación mecánica y mueran.