¿Podrían los suplementos vitamínicos ayudar a los pacientes con Alzheimer?
ARRIBA: Micrografía de células microgliales en tejido cerebral normal ISTOCK.COM, JOSE LUIS CALVO MARTIN & JOSE ENRIQUE GARCIA-MAURIO MUZQUIZ
En 2020, casi seis millones de personas vivían con la enfermedad de Alzheimer en los EE. UU. y es probable que esa cifra aumente en las próximas décadas. Los intentos de desarrollar medicamentos para tratar la afección neurodegenerativa han tenido un éxito limitado, con solo seis medicamentos aprobados actualmente por la FDA. Los investigadores también han explorado el potencial de los medicamentos existentes para mejorar la condición de las personas que padecen esta forma de demencia. La niacina, una forma de vitamina B3 también conocida como ácido nicotínico, ha llamado recientemente la atención de algunos investigadores en el campo.
La vitamina ha despertado interés en los últimos 20 años con algunos estudios epidemiológicos que informó una asociación entre la ingesta de niacina y una reducción en el riesgo de deterioro cognitivo general. Más recientemente, los investigadores han comenzado a explorar si el compuesto tiene un efecto positivo en las personas con enfermedades neurodegenerativas. Los hallazgos de investigaciones publicados en los últimos años han sugerido que la niacina puede modular la actividad de la microglía, células inmunitarias importantes en el cerebro, en modelos de ratones para Parkinson, glioblastoma y esclerosis múltiple. La evidencia inicial de este efecto protector ahora se ha mostrado en un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer.
Ver Microglia as Therapeutic Targets in Neurodegenerative Diseases
Basado en los nuevos datos de la niacina que limita la enfermedad de Alzheimer progresión en ratones y el hecho de que está aprobado por la FDA, creo que vale la pena un ensayo clínico en personas con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer temprana, escribe el neurocientífico Mal Tansey de la Universidad de Florida, que no participa en ninguno de estos estudios de niacina. en un correo electrónico a The Scientist. Actualmente, los ensayos clínicos que prueban la niacina para otras enfermedades neurodegenerativas ya están en marcha, y al menos uno para el tratamiento del Alzheimer está esperando la aprobación de la subvención.
La niacina y el Alzheimer: los primeros indicios de un vínculo
La niacina es un nutriente esencial que se obtiene de los alimentos, como el pescado, la carne de res, el pollo y los cereales integrales, y de las fuentes de suplementos. La vitamina, en su forma farmacológica, se prescribe para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), aunque su ingesta no se asocia con una reducción del riesgo de muerte, infarto o accidente cerebrovascular.
Una deficiencia en la niacina puede causar pelagra, una condición que resulta en demencia (entre otras consecuencias). Desde la década de 1980, los investigadores han explorado si la niacina en la dieta podría ayudar a prevenir algunas enfermedades neurodegenerativas. Un estudio realizado entre 1993 y 2002 en una cohorte de adultos mayores en Chicago, por ejemplo, calculó la ingesta de niacina a partir de datos dietéticos sobre el consumo de alimentos y suplementos de los participantes. El equipo encontró que la ingesta de ambas fuentes juntas se asoció inversamente con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y la ingesta de fuentes de alimentos también se asoció negativamente con el deterioro cognitivo. Un estudio publicado en 2017 también encontró una relación beneficiosa entre la ingesta dietética de niacina en la edad adulta joven y una mejor función cognitiva más adelante en la vida.
Es posible que estos hallazgos no hayan sido particularmente persuasivos, dice el investigador de Alzheimer de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana Gary Landret. Pero la existencia de un vínculo potencial fue provocativa, dice. Cuando Miguel Moutinho se unió al laboratorio de Landreth en 2016, los dos decidieron cuestionar ese vínculo y ver si existía más allá del ámbito de la observación epidemiológica.
Además del vínculo epidemiológico entre la niacina, la función cognitiva y el Alzheimer, existe fue otra prueba que llamó la atención de Moutinho. Dice que estaba interesado en cómo la llamada dieta cetogénica se ha asociado con el tratamiento o la prevención del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Una de las cosas que hace esta dieta, añade, es aumentar la producción de cuerpos cetónicos, moléculas producidas por el hígado a partir de ácidos grasos durante los períodos de restricción calórica, que se unen al receptor acoplado a proteína G HCAR2 (también conocido como GPR109A), para el cual la niacina tiene alta afinidad.
Con base en estas dos líneas de evidencia, dice Moutinho, comenzó a preguntarse dónde se expresaba este receptor de niacina en el cerebro. Junto con Landreth y sus colegas, primero exploró la cuestión en un modelo de ratón de patología amiloide: la acumulación de placas de amiloide, que es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que Hcar2, el gen que codifica para HCAR2, se expresó significativamente más alto en el hipocampo y la corteza de los ratones afectados en comparación con los ratones de una cepa de control. Al observar el tejido cerebral post mortem de humanos, los autores también encontraron que la expresión del receptor era mucho más alta en muestras de pacientes con Alzheimer, en comparación con aquellos que no habían sido diagnosticados con demencia.
La expresión del receptor fue específicamente asociado con la microglía: cuando estas células inmunitarias se agotaron, los niveles de ARNm de Hcar2 disminuyeron significativamente, mientras que la expresión se restauró cuando se repoblaron las microglías. Además, la expresión de Hcar2 aumentó en la microglía que rodea las placas de amiloide en comparación con las que no están involucradas con ellas. La actividad de los genes pareció desempeñar un papel beneficioso en la forma en que la microglía interactúa con las placas de amiloide: los ratones que carecen de Hcar2 mostraron una mayor carga de placa en el tejido cerebral y un aumento de la pérdida neuronal.
Estos resultados respondió a la pregunta de Moutinho y sus colegas: en el cerebro, el receptor HCAR2 se expresa principalmente en la microglía, y más específicamente, en aquellas personas con enfermedad de Alzheimer.
La niacina podría estimular la actividad microglial protectora
La microglía es una clase de macrófagos que habitan en el cerebro. Están monitoreando constantemente su entorno, listos para proteger las neuronas de infecciones microbianas o parasitarias. Sin embargo, estas células inmunitarias no parecen tener un programa específico para atacar las placas amiloides en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Nunca hubo ninguna dirección del proceso evolutivo para que la microglía tenga un beneficio o sea perjudicial en la enfermedad de Alzheimer, dice David Morgan, neurocientífico de la Universidad Estatal de Michigan y orador pagado de la compañía de biotecnología Biogen, que está trabajando en terapias para la enfermedad de Alzheimer. Él no participó en la investigación de la niacina.
La microglía, por lo tanto, probablemente tenga una respuesta muy mixta a las señales provenientes de la agregación de amiloide y otras características de la enfermedad, dice que muchas de estas respuestas podrían ayudar a proteger frente a las infecciones parasitarias, pero en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas, algunas podrían ser beneficiosas y otras perjudiciales. De hecho, la investigación muestra que la actividad fagocítica de las microglias hacia los agregados de amiloide puede ser protectora, pero si estas células son hiperactivas, secretan factores inflamatorios que pueden dañar las neuronas y empeorar la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
Véase Reemplazo de la microglía para tratar la enfermedad neurodegenerativa en ratones
Porque Moutinho y sus colegas descubrieron que las actividades protectoras de la microglía son estimuladas por el receptor HCAR2, y como se sabe que la niacina se une a él, probaron si una dosis diaria de la formulación oral de niacina aprobada por la FDA, Niaspan, durante 30 días podría alterar el desarrollo de la enfermedad en su modelo de ratón. El equipo informa que los ratones que se sometieron a este tratamiento mostraron una memoria de trabajo mejorada, una formación de placa reducida y una pérdida neuronal disminuida, en comparación con los tratados con una solución de control sin Niaspan.
Como era de esperar, Niaspan no logró esta mejora en ratones que carecían del receptor HCAR2. En el cerebro, HCAR2 se encuentra casi exclusivamente en la microglía de los animales con Alzheimer, lo que lo convierte en un objetivo casi natural, ya que solo esas células serán sensibles a la terapia, dice Moutinho.
Si bien Morgan reconoce que los autores tienen datos bastante convincentes de que realmente están ralentizando el fenotipo mediante la activación de la microglía lograda con el tratamiento con Niaspan, señala que en realidad no están tratando la enfermedad de Alzheimer, sino más bien la deposición de amiloide, que no es la única característica de la enfermedad. La razón por la que menciona esto, agrega, es que hay algunas manipulaciones de la microglía que su equipo ha realizado que benefician la patología amiloide pero [empeoran] la patología tau, otra característica de la enfermedad relacionada con la agregación dañina de diferentes proteínas. p>
Sin embargo, dado que los autores también cuantificaron la expresión de genes relevantes para la enfermedad de Alzheimer en ratones tratados y no tratados, Morgan dice que el patrón de activación que informan es el que le gustaría ver en un fármaco que podría ser útil para la enfermedad de Alzheimer. . Por ejemplo, no observaron aumentos en las proteínas que llamaríamos proinflamatorias, que se supone que están involucradas en la patología tau, en quienes recibieron Niaspan, señala. Sin embargo, cuando planee tratar a personas con la enfermedad de Alzheimer, debe tener mucha confianza. . . que no eliminas el amiloide sino que exacerbas la patología tau, agrega. Morgan señala que estudios adicionales deberían evaluar el efecto de Niaspan sobre las proteínas tau, algo que también reconocen los autores en su artículo.
Perspectivas clínicas para el uso de niacina en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas
El neuroinmunólogo Wee Yong de la Universidad de Calgary, que no participó en este estudio pero lo revisó, dice que este es un trabajo muy importante ya que el campo de la enfermedad de Alzheimer ha luchado durante algún tiempo tratando de encontrar formas de eliminar las placas de amiloide. El efecto de Niaspan sobre la enfermedad de Alzheimer debe probarse en humanos, por supuesto, pero esto es. . . maduro para la traducción clínica, dice.
Esta es la primera vez que se demuestra un vínculo entre la niacina y la enfermedad de Alzheimer en experimentos de laboratorio. Y estudios recientes realizados por otros equipos, incluido Yongs, informaron efectos similares de la niacina en otros trastornos neurológicos. En 2020, Yong y sus colegas demostraron que la niacina podría mejorar la actividad fagocítica de la microglía, específicamente su capacidad para eliminar los desechos de mielina en células cultivadas y en un modelo de ratón con esclerosis múltiple. El tratamiento con niacina podría rejuvenecer. . . microglia para eliminar los restos de mielina y, por lo tanto, para mejorar la reparación de la mielina, dice Yong. Este efecto protector también fue mediado por el receptor HCAR2.
Yong dice que su equipo descubrió la niacina al examinar una biblioteca de más de mil medicamentos genéricos, mientras buscaba un agente que pudiera estimular la reparación de la mielina. Según Yong, él y sus colegas están tratando de iniciar un ensayo clínico para probar el tratamiento con niacina para la esclerosis múltiple, pero primero deben tener más confianza en los resultados de laboratorio.
Yong y sus colaboradores también han informado que los ratones afectados por glioblastoma un tipo de cáncer que surge en el sistema nervioso central exhibieron un crecimiento tumoral más lento y sobrevivieron más tiempo cuando se trataron con niacina. El compuesto estimula la microglía y otras células inmunitarias para engullir y destruir las células tumorales. En base a estos hallazgos, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de tratamiento con niacina para pacientes con glioblastoma en la Universidad de Calgary.
La investigación sobre la enfermedad de Parkinson también ha revelado un papel potencial para la niacina. Se ha demostrado que el tratamiento con esta vitamina reduce la neuroinflamación en estos pacientes, y los análisis de sus muestras de sangre sugieren que HCAR2 también es un mediador en este mecanismo. Los investigadores de la Universidad de Augusta en Georgia que generaron estos hallazgos informaron que la niacina puede incluso estimular a los macrófagos, células inmunitarias que a menudo funcionan en conjunto con la microglía, para cambiar de una forma proinflamatoria a una antiinflamatoria. Actualmente, el equipo está llevando a cabo un ensayo clínico para probar el tratamiento con niacina en esta enfermedad neurodegenerativa.
La niacina aún no se ha probado en humanos en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Jean Harry, neurotoxicólogo del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental en Durham, Carolina del Norte, dice que si bien la formulación de niacina utilizada por Moutinho y sus colegas es un fármaco aprobado para el consumo, tratar de obtener suficiente sustancia en el parénquima cerebral a partir de algún tipo de dosificación sistémica no siempre es fácil, incluso para las cosas que atraviesan la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, agrega, al traducir esto a los humanos, los investigadores deberán pensar en los posibles efectos secundarios de la dosificación a niveles en los que el ácido nicotínico ingresa al cerebro y cómo eso podría afectar a los macrófagos periféricos.
Landreth dice que su equipo presentó recientemente una propuesta de subvención para planificar un ensayo clínico piloto de dos años que tiene como objetivo evaluar si los suplementos de ácido nicotínico producirían cambios en los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer y para validar que estamos recibiendo ácido nicotínico en el cerebro a nivel fisiológico niveles relevantes. Agrega que los efectos secundarios actualmente asociados con el tratamiento con ácido nicotínico, como el enrojecimiento de la piel, son fácilmente abordables.
Estamos muy entusiasmados con esto, concluye Landreth.
Niacinamida: niacinas molécula hermana también propuesta como tratamiento para el Alzheimer
La niacinamida, también conocida como nicotinamida, es otra forma de vitamina B. Aunque la estructura molecular de la niacina y la niacinamida difiere, ambas juegan un papel esencial en la biosíntesis de NAD y su forma reducida NADH, moléculas involucradas en la síntesis de ATP, que las células utilizan como fuente de energía disponible.
La niacinamida también se ha asociado con efectos protectores en el sistema nervioso central, aunque a través de diferentes mecanismos. que los descritos para la niacina. Por ejemplo, en un modelo de ratón con Alzheimer, el tratamiento con niacinamida redujo la vulnerabilidad neuronal a la toxicidad del amiloide y mejoró el rendimiento cognitivo, principalmente al mejorar la bioenergética del cerebro. También se ha informado que esta forma de vitamina B reduce una especie de proteína tau en un modelo de ratón con Alzheimer. El cuerpo de investigación que relaciona la niacinamida con resultados beneficiosos ha motivado algunos ensayos clínicos en curso, principalmente en los EE. UU. enfermedad, en el cerebro. . . La activación de HCAR2 es uno de los principales mecanismos a través de los cuales actúa el ácido nicotínico. . . mientras que la nicotinamida probablemente esté más asociada con la producción de NAD.
Aclaración (12 de abril): el texto se ha actualizado para reflejar el papel de David Morgan en Biogen.