Prevención de la leucemia evitando que los glóbulos rebeldes se apoderen de
los glóbulos rojos del pez cebra en la sangre periférica del pez cebra. Los peces normales, con variados linajes de células sanguíneas, se muestran en la parte superior y el pez cebra mutante con hematopoyesis clonal en la parte inferior. Crédito: Jonathan Henninger, PhD, y Serine Avagyan, MD, PhD, Zon lab, Boston Childrens Hospital.
A medida que envejecemos, muchos de nosotros adquirimos mutaciones que hacen que algunas de nuestras células madre sanguíneas se multipliquen más rápido que otras, formando sus propias poblaciones distintas o «clones». Esto se conoce como hematopoyesis clonal. En algunos casos, un solo clon que se origina a partir de una sola célula madre genéticamente alterada o mutada puede expandirse hasta representar hasta el 30 por ciento de las células sanguíneas de una persona.
Si un clon tan «falso» adquiere más mutaciones, puede provocar mielodisplasia, una rara enfermedad de la sangre y, a su vez, leucemia. El laboratorio de Leonard Zon, MD, director del programa Stem Cell Research en el Boston Children’s Hospital, se preguntaba si estas poblaciones deshonestas podrían cortarse de raíz, evitando que una leucemia potencialmente mortal comenzara alguna vez.
Si es así , podría ayudar tanto a los adultos que desarrollan hematopoyesis clonal a medida que envejecen como a los niños con una variedad de trastornos sanguíneos como el síndrome de Shwachman-Diamond, la deficiencia de GATA2 o el trastorno plaquetario familiar RUNX1, en los que la hematopoyesis clonal puede desarrollarse en la infancia.
«Estos niños tienen una mutación en la línea germinal que los pone en riesgo de desarrollar leucemia más temprano en la vida», explica Serine Avagyan, MD, Ph.D., oncóloga pediátrica en el Centro de Trastornos de la Sangre y el Cáncer Infantil Dana-Farber/Boston y una compañero en el laboratorio de Zon. «Pueden desarrollar hematopoyesis clonal en la adolescencia y, a veces, a una edad más temprana. Creemos que estos síndromes de predisposición aceleran el proceso de hematopoyesis clonal, lo que resulta en una leucemia de aparición temprana».
Rastreando células madre sanguíneas con ‘códigos de barras’ de colores
Se ha asumido que ciertas poblaciones de células madre se vuelven dominantes y finalmente cancerosas porque obtienen algún tipo de ventaja a través de una mutación genética. O, como podría haber dicho Charles Darwin, se vuelven más «en forma». Pero, ¿cómo?
«Si pudieras entender cómo los clones de células madre sanguíneas se vuelven cancerosos, podrías enfocarte específicamente en el clon agresor que está causando el problema», dice Zon.
Ahí es donde Zon El equipo, dirigido por Avagyan y Jonathan Henninger, Ph.D., ahora en el Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, recurrió al pez cebra. Una herramienta favorita de Zon Lab, el pez cebra es fácil de criar y sus embriones son translúcidos. Esa calidad transparente permite a los científicos observar el desarrollo de células sanguíneas en tiempo real y observar los efectos de diferentes mutaciones genéticas.
Una vez que se encuentra un gen erróneo, se pueden probar múltiples medicamentos a gran escala, simplemente añadiéndolas al agua de los peces. Hasta la fecha, Zon le da crédito al pez cebra por revelar cuatro medicamentos diferentes que se han sometido a ensayos clínicos para el melanoma, la anemia de Diamond-Blackfan y el carcinoma quístico adenoide, así como un medicamento para mejorar los trasplantes de sangre del cordón umbilical.
Como se informó El 5 de noviembre en la revista Science, el equipo de Zon usó un modelo de pez cebra llamado Zebrabow en el que diferentes colores de celda sirven como «códigos de barras» de su identidad. En el pez cebra normal, las células madre sanguíneas son de múltiples colores, lo que indica su diversidad. Usando CRISPR, el equipo introdujo diferentes mutaciones encontradas en la hematopoyesis clonal humana en el pez embrionario. Luego observaron para ver si un color de la célula madre se volvió dominante como resultado, lo que indica que se había arraigado una población rebelde de células sanguíneas.
«Serine fue capaz de crear mutaciones en mosaico, de modo que parte del tallo sanguíneo células tenían la mutación y otras no», dice Zon. «Entonces podríamos ‘competir’ las células en el cuerpo del pez para ver qué mutaciones causaron que una determinada línea de células tomara el control».
Suprimir las células madre rebeldes para frenar la leucemia
De hecho , ciertas mutaciones, como en el gen asxl1, llevaron a que una población de células madre sanguíneas y un solo color de células se convirtieran en dominantes en el pez cebra. Luego, los investigadores fueron más allá y examinaron qué genes activaban diferentes tipos de glóbulos como resultado.
Los glóbulos blancos maduros con mutaciones que causan la hematopoyesis clonal activaron una gran cantidad de genes inflamatorios. Por el contrario, las células madre sanguíneas mutadas activaron genes antiinflamatorios y estaban produciendo moléculas antiinflamatorias que se protegían contra la inflamación. Cuando el equipo eliminó uno de estos genes protectores, nr4a1, ese clon mutante perdió su ventaja de aptitud física y se volvió menos dominante.
«Ha habido mucha evidencia de que la médula ósea está realmente inflamada en pacientes con hematopoyesis clonal», dice Zon. «Pero este es uno de los primeros estudios que demuestra que hay vías en las células madre que las hacen resistentes a la inflamación».
Zon y Avagyan creen que eliminar ese factor de resistencia podría conducir a estrategias para detener hematopoyesis clonal y detener la leucemia en su etapa más temprana.
Con ese fin, Zon y sus colegas planean buscar un fármaco de molécula pequeña que se dirija a nr4a1 o factores antiinflamatorios relacionados, un primer paso hacia una ensayo que buscaría reducir el riesgo de leucemia en personas con hematopoyesis clonal y mutaciones de alto riesgo. Si tienen éxito, el fármaco se sumaría al arsenal de fármacos que el laboratorio ha descubierto para pacientes con trastornos de la sangre y cáncer gracias al pez cebra.
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Cómo el impacto de la quimioterapia en las células sanas afecta el desarrollo de las células sanguíneas Más información: S. Avagyan, La resistencia a la inflamación subyace a una mejor aptitud física en la hematopoyesis clonal, Science (2021) ). DOI: 10.1126/ciencia.aba9304. www.science.org/doi/10.1126/science.aba9304 Información de la revista: Science
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: Prevención de la leucemia mediante la prevención de células sanguíneas hacerse cargo (4 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-leukemia-rogue-blood-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.