Producción de opioides a base de levadura completada

Levadura que crece en un fermentadorSTEPHANIE GALANIE

Paso a paso, los investigadores han estado trabajando durante años para rediseñar la ruta bioquímica que usan las amapolas para producir opioides, como como morfina, y trasplantarla a levadura. Finalmente, lo han hecho, según un estudio publicado hoy (13 de agosto) en Science. Christina Smolke de la Universidad de Stanford y sus colegas describieron una cepa diseñada de Saccharomyces cerevisiae que usa 21 enzimas de plantas, mamíferos, bacterias y levaduras para convertir un azúcar en tebaína, un compuesto que puede convertirse químicamente en fármacos como la codeína y la oxicodona.  

“La ciencia es de primera clase” dijo Ian Graham, genetista de la Universidad de York, Reino Unido, que no participó en el estudio. «Es la primera vez que se une un camino completo desde el azúcar hasta los morfinanos».

El informe sigue varios estudios recientes en los que los científicos ensamblaron con éxito los últimos segmentos de…

Sin embargo, incluso con todas las piezas de la ruta biosintética ensambladas, Smolke dijo que simplemente unirlas no era suficiente para producir tebaína de manera eficiente. Su grupo también tuvo que modificar el metabolismo central de S. cerevisiae para desviar el flujo de carbono hacia la producción de tirosina y sus precursores, de modo que comience con más en los primeros pasos, dijo.

Los investigadores también tuvieron para hacer frente a una importante enzima cuello de botella que redujo la eficiencia de la vía 100 veces. Les llevó un par de años abordar este problema, que se derivaba de una glicosilación incorrecta y otras modificaciones postraduccionales de la enzima. La levadura en realidad estaba malinterpretando las instrucciones sobre cómo hacerlo, dijo Smolke.

Cuando reemplazaron una porción de la proteína con la misma región de una proteína vegetal similar, los investigadores encontraron que la enzima se plegó e incrustó en las membranas intracelulares correctamente, poniendo en marcha la eficiencia de la vía opioide.

Sin embargo, dijo Smolke, el proceso aún no está listo para ser ampliado. El rendimiento de cada célula debe mejorarse 100.000 veces antes de que sea económicamente factible cultivar levaduras productoras de opioides comercialmente de modo que puedan competir con la producción a base de amapola. Pero no cree que tarde mucho en llegar. Hay un próximo conjunto de pasos y hay una idea bastante clara de cuáles deberían ser esas próximas cosas, dijo. No será una década ni serán cinco años.

Smolke y algunos de sus colegas establecieron una empresa para continuar optimizando el proceso, que dijo que algún día podría usar 500 veces menos tierra para producir la misma cantidad de drogas que las amapolas.

Según Graham, sin embargo, este cálculo puede subestimar el potencial de la producción comercial de amapolas en unas 50 veces. Necesitamos ser realistas al hacer una comparación de lo que las plantas pueden producir realmente, dijo.

Vando más allá de la cuestión de la viabilidad comercial, algunos investigadores han planteado preguntas sobre el riesgo de que la levadura modificada incite a la elaboración casera. opiáceos En una preimpresión también publicada hoy (13 de agosto) en bioRxiv, el grupo Smolkes aborda estas preocupaciones. En su forma actual, cultivada en condiciones caseras, esta cepa de levadura no produce tebaína, produce solo una cantidad minúscula de reticulina, según muestran ella y sus colegas.

Pero a medida que se optimizan la cepa y la vía de la levadura, esto podría cambiar. Si van a llevar esto a un nivel comercial, van a tener cepas que producen altos niveles de estas moléculas, dijo Vincent Martin, microbiólogo de la Universidad de Concordia en Montreal, quien también está construyendo la ruta de los opioides en la levadura para su uso en fármacos. descubrimiento pero no participó en el trabajo. Podemos construir y diseñar cepas mucho más rápido de lo que solíamos, por lo que advertiría que no se subestime qué tan rápido puede avanzar esto.

Smolke dijo que continuar monitoreando la viabilidad de Los opiáceos elaborados en casa a medida que mejora el proceso aportarán datos a la conversación y ayudarán a aclarar las preocupaciones reales. Eso es algo que podemos probar y monitorear a medida que avanzamos.

Martin y Smolke acordaron que la comunicación continua con los reguladores gubernamentales es clave.

No quiero ver que las tecnologías se desaceleren porque los reguladores y los gobiernos no están preparados, dijo Martin.

S. Galanie et al., Biosíntesis completa de opioides en levadura, Science, doi: doi/10.1126/science.aac9373, 2015.

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