Propagación de la neurodegeneración

WIKIMEDIA, INSTITUTO EUROPEO DE BIOINFORMÁTICA, PERSONAL DE JAWAHAR SWAMINATHAN/MSD

Los agregados de la proteína asociada a la enfermedad de Huntington, la huntingtina, pueden propagarse entre las neuronas, según un estudio publicado el pasado (13 de julio) en Nature Neuroscience, dando crédito, sugieren los expertos, a la idea de que la propagación de proteínas mutantes puede ser una característica unificadora de las enfermedades neurodegenerativas.

Huntington’s La enfermedad, un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta tanto el movimiento como la cognición, es causada por mutaciones dominantes en el gen huntingtin que conducen a tramos anormalmente largos del aminoácido glutamina en la proteína huntingtina. Estas proteínas tienden a agruparse en las neuronas afectadas, aunque sigue siendo un tema de debate si los agregados son una causa de la neurodegeneración o tal vez algún tipo de respuesta celular a la proteína mutante.

La huntingtina se expresa en todo el sistema nervioso, por lo que es difícil saber si los agregados de huntingtina se originan dentro de las células en las que se observan.

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Este artículo informa por primera vez que la huntingtina mutante puede propagarse entre las neuronas, dijo a The Scientist.

Se ha demostrado que las enfermedades neurodegenerativas que incluyen Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y degeneración del lóbulo frontotemporal implican la propagación de patología agregada de célula a célula. Cada vez hay más pruebas de que las enfermedades neurodegenerativas comparten mecanismos con las enfermedades priónicas, ejemplificadas por la enfermedad de las vacas locas y su contraparte humana, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, en la que proteínas nocivas mal plegadas se propagan a largas distancias y provocan que otras moléculas se plieguen mal.

Es la primera vez que se descubre que las enfermedades que involucran lo que se llama proteínas expandidas con poliglutamina involucran un proceso de propagación transneuronal, dijo Albert La Spada, quien estudia enfermedades neurodegenerativas en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y escribió un artículo complementario artículo sobre el estudio pero no participó en el trabajo. La expansión de la poliglutamina es una característica de ocho enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Huntington, dijo La Spada. Eso es significativo porque amplía el alcance de este mecanismo más ampliamente a todas las enfermedades neurodegenerativas. Eso es lo que hace que este estudio sea particularmente emocionante.

Para ver si los agregados de huntingtina podrían propagarse, los investigadores primero cultivaron células madre embrionarias humanas junto con cortes de cerebro de ratones con una enfermedad similar a Huntington o de ratones de tipo salvaje. Las células madre se diferenciaron en neuronas y formaron conexiones con las neuronas mutantes de los cortes de cerebro.  A las seis semanas de este cocultivo, las neuronas de tipo salvaje introducidas exhibieron agregados de huntingtina mutante. También tenían apéndices más cortos y menos que las neuronas cocultivadas con cortes de cerebro de tipo salvaje. Además, las neuronas introducidas que exhibían agregados de huntingtina tenían cuerpos celulares significativamente más estrechos y menos proyecciones que las que no los presentaban.

Las células que portan estos agregados muestran una patología anormal que es más pronunciada [con] respecto a las células que no portan los agregados, dijo Di Giorgio, por lo que parece que cuando las neuronas captan la huntingtina mutante en neuronas de tipo salvaje que no portan ninguna mutación, comenzarán a mostrar signos de atrofia celular.

La enfermedad de Huntington generalmente comienza en el cuerpo estriado, un región del cerebro involucrada en el control del movimiento, y progresa hacia la corteza. Para examinar la forma en que la enfermedad de Huntington podría afectar esta vía neuronal, los investigadores cocultivaron cortes de cerebro estriatal y cortical de ratones de tipo salvaje y mutantes. Descubrieron que cuando las neuronas corticales mutantes y los cortes de cerebro estriatal de tipo salvaje se cultivaban juntos, se formaban conexiones neuronales funcionales entre los cortes de cerebro y la huntingtina mutante se propagaba a las neuronas de tipo salvaje.

Cuando los investigadores intentaron lo contrario vinculando el cuerpo estriado mutante y la corteza de tipo salvaje, las dos regiones no formaron conexiones neuronales, lo que sugiere que la huntingtina mutante dentro del cuerpo estriado podría interrumpir las conexiones corticostriatales.

Para explorar la vía corticostriatal in vivo, los investigadores utilizaron un virus para introducir la parte del gen huntingtin que codifica la repetición de poliglutamina en las neuronas corticales de ratones de tipo salvaje. Las neuronas que fueron infectadas con el virus desarrollaron agregados como se esperaba, al igual que las neuronas estriatales con las que las células infectadas establecieron conexiones.

Finalmente, para probar el mecanismo de propagación de la huntingtina mutante, los investigadores volvieron a su configuración experimental original co-cultivos de neuronas humanas de tipo salvaje y cortes de cerebro de ratón mutante e inhibió la vía de vesículas sinápticas usando toxina botulínica. El bloqueo de la transmisión sináptica redujo la propagación de los agregados de huntingtina.  

Tomados en conjunto, estos resultados apoyan la idea de que la enfermedad de Huntington comparte características con otras enfermedades neurodegenerativas y con enfermedades priónicas.

Si las enfermedades neurodegenerativas tienen una característica unificadora, las enfermedades neuroconductuales el genetista X. William Yang de la Universidad de California, Los Ángeles, le dijo a The Scientist en un correo electrónico, entonces entender[ing] los mecanismos o desarrollar terapias contra tales características comunes puede tener implicaciones más generales/ utilidad para todos esos trastornos.

Si se produce la propagación e impulsa la progresión de la enfermedad, bloquear el proceso de propagación podría ser un enfoque de tratamiento viable, agregó La Spada. Si el proceso de propagación se produce de forma extracelular. . . entonces se podría explorar como terapia la inmunización de los pacientes contra una proteína de la enfermedad.

E. Pecho-Vrieseling et al., La propagación transneuronal de la huntingtina mutante contribuye a la patología autónoma no celular en las neuronas, Nature Neuroscience, doi: 10.1038/nn.3761, 2014.

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