Proteínas diseñadas para combatir la gripe
Modelo de tallo de hemaglutinina (gris y amarillo) con proteína de diseño unida (verde).IMAGEN CORTESÍA DE DAVID BAKERLos biólogos computacionales diseñaron y produjeron dos proteínas novedosas que se unen fuertemente a una proteína crucial de la gripe que el virus para entrar en las células. Las nuevas creaciones, creadas con la ayuda de más de 200 000 computadoras personales en todo el mundo, algún día podrían servir como terapias antivirales efectivas, según un estudio publicado hoy (12 de mayo) en Science.
Para diseñar proteínas que interactúen con un objetivo deseado, como la proteína de un patógeno, los investigadores pueden escanear extensas bibliotecas de estructuras de proteínas en busca de algunas que complementen aproximadamente la molécula objetivo, luego modificar esas estructuras ligeramente para producir un ajuste más apretado. Alternativamente, pueden introducir el patógeno a un animal para obligar a su sistema inmunitario a responder al objetivo, y luego seleccionar de los anticuerpos que se generan.
Mientras que el primer enfoque…
Pero con moléculas objetivo que evolucionan rápidamente, como la proteína de superficie del virus de la influenza, la hemaglutinina, que tiene una gran área que muta y cambia constantemente para evadir la unión de anticuerpos, incluso los anticuerpos que se unen bien a menudo se vuelven obsoletos con el tiempo.
Para enfrentar este desafío, el biólogo computacional David Baker de la Universidad de Washington y sus colegas decidieron enfocarse en una región de hemaglutinina que tiende a ser bastante estable y se conserva entre muchas cepas de influenza. Se ha demostrado que los anticuerpos que se unen a esta región evitan que el virus fusione su membrana con la de una célula huésped y provoque una infección.
Para apuntar a esta región de la proteína, los investigadores tuvieron que trabajar en el problema a la inversa. , primero buscando «rincones y grietas» en esa región donde una proteína podría afianzarse, explicó Baker, y luego identificando cadenas de aminoácidos que podrían caber en esos espacios y actuar como ganchos.
Una vez que crearon una biblioteca completa de estos ganchos, buscaron proteínas con estructuras conocidas que se ajustaran aproximadamente a la conformación de la hemaglutinina y sirvieran como los principales cuerpos proteicos para sujetar los ganchos.
Luego, los investigadores modificaron el orientación y secuencia de estas proteínas de andamiaje para mantener los ganchos en posiciones de modo que puedan interactuar con la hemaglutinina. Para este paso crítico y lento, los investigadores se acercaron al público en busca de ayuda para resolver y optimizar las estructuras 3D de las proteínas. Alrededor de 250 000 voluntarios descargaron un software gratuito desarrollado por el laboratorio de Baker llamado Rosetta@home, que permitió que sus computadoras personales en el hogar contribuyeran con el poder de cómputo para los cálculos complejos.
«El enfoque de diseño fue realmente extraordinario», dijo Tanja Kortemme. , biólogo computacional de la Universidad de California, San Francisco, que no participó en el estudio. «Dieron la vuelta al problema encontrando primero las cadenas laterales de aminoácidos que formaban las interacciones que querían, y luego encontrando una columna vertebral que pudiera mostrar esas cadenas laterales».
Con todo, los investigadores encontraron con alrededor de 80 nuevas proteínas. Sin embargo, cuando se expresaron en las membranas de la levadura, solo dos pudieron unirse a la hemaglutinina, y la fuerza de unión tuvo que mejorarse aún más modificando ligeramente las secuencias de aminoácidos.
«La tasa de éxito sigue siendo muy bajo», dijo Baker. Pero al comparar una estructura cristalina de uno de los dos diseños que se unían a la hemaglutinina con el modelo computacional inicial a partir del cual se diseñó la proteína, descubrió que eran esencialmente superponibles, un logro extremadamente raro en el diseño de proteínas de novo. Por lo tanto, aunque el modelo todavía necesita mejoras, fue capaz de predecir con éxito una interacción entre dos proteínas.
El hecho de que los investigadores produjeran dos diseños muy diferentes que funcionaban para el mismo objetivo también es motivo de gran optimismo. , agregó Karanicolas, quien hizo su posdoctorado en el laboratorio de Baker en la Universidad de Washington. «La verdadera fuerza de este método es que permite el control del diseño en las primeras etapas».
Fleishman, SJ, et al., «Diseño computacional de proteínas dirigidas a la región del tallo conservada de la hemaglutinina de la influenza», Science, 332:816-21, 2011
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