Proteínas similares a priones causan enfermedades
La hnRNPA2 normal permanece en el núcleo de las células musculares de mosca (izquierda), pero también se encuentran formas mutantes en todo el citoplasma (derecha) Fuente, J. Paul Taylor. Las personas con un síndrome hereditario raro llamado proteinopatía multisistémica (MSP) albergan proteínas que se comportan mal y que se pliegan incorrectamente, cambian la forma de las proteínas circundantes y se agrupan, de forma muy similar a como lo hacen los priones que causan enfermedades. Los resultados, publicados hoy en Nature, sugieren que las aproximadamente 250 proteínas humanas con dominios priónicos similares también pueden estar involucradas en enfermedades del cerebro u otros órganos.
&ldquo ;Es un papel fuerte,” dijo Lary Walker de la Universidad de Emory, quien estudia el papel de las proteínas mal plegadas en la enfermedad de Alzheimer y no participó en el trabajo. «Constituyen un caso convincente para la participación de estas proteínas mutantes en las enfermedades». añadió. “Unión de ARN…
Las personas con MSP sufren una pérdida constante de tejido cerebral, muscular y óseo, así como de neuronas motoras. Experimentan los síntomas articulares de varias enfermedades, como la enfermedad de Lou Gehrigs (ELA), la enfermedad ósea de Paget y la demencia frontotemporal.
Las causas de la MSP son en gran parte misteriosas. Estudios anteriores han demostrado que las mutaciones en un gen llamado VCP podrían conducir a MSP, pero J. Paul Taylor del St. Jude Childrens Research Hospital se encontró con dos familias con muchos miembros afectados y sin signos de mutaciones de VCP. Su equipo, codirigido por James Shorter de la Universidad de Pensilvania, secuenció sus exomas e identificó nuevas variantes que se encontraron solo en los individuos afectados, una en el gen hnRNPA2B1 y otra en hnRNPA1. Cuando se introdujeron en ratones y moscas, causaron el mismo tipo de pérdida muscular observada en pacientes humanos con MSP.
Ambas mutaciones convirtieron el aminoácido valina en otro aminoácido llamado aspartato, y ambas afectan partes de las proteínas que son similares a los dominios en los priones, proteínas mal plegadas infecciosas que también se agrupan y causan enfermedades cerebrales. Estos dominios similares a priones se encuentran en unas 250 proteínas humanas, y este estudio es la indicación más clara hasta el momento de que podrían desempeñar un papel en la enfermedad.
Los dominios similares a priones suelen adoptar una forma suelta y desplegada, pero las mutaciones clave les permiten actuar como cremalleras moleculares. Cuando encuentran un compañero, se cierran, transformándose de una estructura desordenada y flexible en una molécula rígida, convirtiendo las proteínas que flotan libremente en grandes grupos. Del mismo modo, las proteínas mutantes identificadas en el nuevo estudio también pueden obligar a las versiones normales de las proteínas hnRNPA2B1 y hnRNPA1 a tener una estructura más ordenada y generar agrupaciones nuevas.
En fisiología normal, las proteínas con dominios similares a priones se ensamblan para crean estructuras temporales llamadas gránulos de ARN, que son necesarios para controlar el ARN. Por ejemplo, durante condiciones de estrés, los gránulos de ARN bloquean el uso de genes innecesarios al atrapar los ARN relevantes. Cuando las condiciones son mejores, los gránulos se desmontan y liberan su carga útil atrapada. Shorter y Taylor sospechan que las dos mutaciones que descubrieron impiden que los gránulos se desintegren, lo que en última instancia conduce a la enfermedad, dijo el dúo en un correo electrónico a The Scientist.
Shorter y Taylor cree que estudiar más familias con MSP puede ayudar a revelar el papel de otras proteínas con dominios similares a priones. Ahora hemos identificado alrededor de 2 docenas de familias similares, en su mayoría referidas por colegas clínicos, y las estamos secuenciando ahora mismo, dijeron.
HJ Kim et al., Mutations in prion-like los dominios en hnRNPA2B1 y hnRNPA1 causan proteinopatía multisistémica y ELA, Nature, doi:10.1038/nature11922, 2013.
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