Quemar grasa con anfetaminas que preservan el cerebro sin efectos secundarios nocivos

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A pesar de que oficialmente se declaró una enfermedad crónica, existen muy pocos tratamientos duraderos y rentables para la obesidad. Las anfetaminas son una de las pocas y, según se informa, actúan en el cerebro para reducir el apetito y aumentar la locomoción o la resistencia. Sin embargo, estos medicamentos también son conocidos por activar fuertemente el sistema nervioso simpático, la parte periférica del sistema nervioso conocida por acelerar el ritmo cardíaco, contraer los vasos sanguíneos y elevar la presión arterial. Por lo tanto, las anfetaminas se conocen infamemente como simpaticomiméticos.

«Siempre se pensó que los efectos nocivos de las anfetaminas en el sistema cardiovascular se debían a la estimulación directa de los propios nervios simpáticos cardíacos, más que a una acción central en el cerebro, donde sabemos que actúan, por ejemplo, para suprimir apetito», dice Ana Domingos, «a pesar de la falta de evidencia experimental que favorezca un mecanismo sobre el otro». Sin embargo, los investigadores sospecharon que los efectos secundarios cardíacos de las anfetaminas podrían originarse en el cerebro. Y si esto era cierto, imaginaron que si podían diseñar un fármaco que no pasara la barrera hematoencefálica, podrían evitar estos resultados no deseados y, al mismo tiempo, mantener una acción contra la obesidad.

Para probar Según su hipótesis, unieron cadenas de polímero de polietilenglicol (PEG) a la anfetamina, en un proceso conocido como PEGilación. «La PEGilación se usa a menudo para enmascarar un fármaco del sistema inmunitario del cuerpo, o para aumentar el tamaño hidrodinámico de las moléculas para alterar su distribución en el cuerpo», explica Gonalo Bernardes. A través de este proceso, crearon una anfetamina PEGilada más grande, a la que llamaron PEGyAMPH. Debido a su mayor tamaño, la PEGyAMPH no puede penetrar la barrera hematoencefálica y el equipo demostró que, de hecho, está ausente en los cerebros de los ratones tratados con PEGyAMPH, que no mostraron supresión de la alimentación ni aumento de la locomoción. Esta falta de efectos conductuales fue otra confirmación de que la PEGyAMPH en realidad no cruzó la barrera hematoencefálica.

Luego, el equipo usó diferentes rutas de administración de fármacos para confirmar que los efectos cardiovasculares de las anfetaminas no se producen de forma periférica sino central. , procedente del cerebro. Cualquiera de los compuestos, si se administra directamente al cerebro, induce efectos secundarios cardiovasculares. Por el contrario, y a diferencia de la anfetamina, estos efectos secundarios nocivos desaparecen si la PEGyAMPH, que no daña el cerebro, se administra sistémicamente.

También encontraron que la activación de las neuronas simpáticas periféricas, que reciben señales del cerebro, es necesaria para anfetaminas de acción central para ser eficaces en la estimulación de la lipólisis y promover la pérdida de peso. «Esto significa que el efecto contra la obesidad de un tratamiento con anfetaminas no es tan efectivo en ausencia de un sistema nervioso simpático intacto, a pesar de sus efectos conductuales sobre el apetito y la locomoción», dice Ins Mah.

PEGyAMPH puede todavía favorecen la activación de las neuronas simpáticas y aumentan la salida simpática periférica sobre los tejidos adiposos. «Y lo hace de una manera diferente a la anfetamina no modificada, es decir, al no ingresar al cerebro y al no unirse a algunos de los objetivos moleculares conocidos de la anfetamina», agrega Gonalo Bernardes. Por lo tanto, los investigadores acuñaron el compuesto assimpaticomimético, para distinguirlo de su predecesor químico, la clase simpaticomimética.

Demostraron que el efecto de la PEGyAMPH está mediado principalmente por el adrenoceptor 2 (ADRB2), que según ellos facilita la activación de las neuronas simpáticas periféricas. El equipo de Domingos demostró previamente que estas neuronas hacen que la grasa se queme si son activadas por señales descendentes del cerebro. Luego, los investigadores demostraron que PEGyAMPH protegía a los ratones contra la obesidad a pesar de la ausencia de efectos conductuales, como disminución del apetito y aumento de la actividad locomotora. «Fue extremadamente emocionante cuando vimos que, mientras que los ratones no tratados almacenaban fácilmente el exceso de grasa, los que recibían tratamiento resistían el aumento de peso», afirmó Ins Mah, Ph.D. estudiante del IGC y primer autor de este estudio.

PEGyAMPH aumentó la descomposición de grasa estimulada por el simpático en el cuerpo a través de un proceso celular llamado lipólisis. También aumentó la termogénesis, el proceso de producción de calor, que quema las calorías almacenadas en la grasa. Es importante destacar que, aunque la PEGyAMPH aumenta la termogénesis, a diferencia de las anfetaminas no modificadas, no provoca una temperatura corporal central más alta, porque tienen diferentes acciones sobre la vasculatura periférica y, por lo tanto, sobre la termorregulación. La anfetamina es un vasoconstrictor, mientras que PEGyAMPH promueve la vasodilatación a través de la relajación del músculo liso (que se sabe que involucra a ADRB2), lo que permite una mayor disipación de calor que normaliza la temperatura corporal central. Por tanto, el nuevo fármaco funciona como un sumidero de energía, por lo que la generación de calor está directamente acoplada a su disipación. Ana Domingos dice: «Esto es como encender la calefacción y dejar las ventanas abiertas durante el invierno: ¡verás cómo sube la factura del gas!»

La droga de nuevo diseño tiene varias ventajas sobre los tratamientos tradicionales con anfetaminas. para bajar de peso Debido a que no atraviesa la barrera hematoencefálica, la PEGyAMPH no es adictiva y tampoco afecta la función cardiovascular, evitando así los preocupantes efectos secundarios que pueden causar las anfetaminas. Además, también mejoró los niveles de glucosa en sangre en ratones al aumentar la sensibilidad a la insulina, previniendo así la hiperinsulinemia, una condición que precede al desarrollo de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, la PEGyAMPH reduce la obesidad con un efecto de tamaño comparable al de la AMPH, pero con un mecanismo distinto que evita los efectos relacionados con la acción cerebral, anulando la ingesta calórica al aumentar el gasto de energía.

La obesidad es un importante problema de salud. problema en todo el mundo y está implicado en muchas enfermedades graves como la diabetes, las enfermedades del corazón y el cáncer. Aunque PEGyAMPHis solo está validado de forma preclínica, este nuevo fármaco para bajar de peso brinda la esperanza de un tratamiento más seguro y rentable que los disponibles actualmente.

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El activador de la leptina: un nuevo estudio revela la clave del receptor cerebral para quemar la grasa parda Más información: Ins Mah et al. Los simpatofacilitadores ahorradores de cerebro mitigan la obesidad sin efectos cardiovasculares adversos, Metabolismo celular (2020). DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.013 Información de la revista: Cell Metabolism

Proporcionado por el Instituto Gulbenkian de Cincia (IGC) Cita: Burning fat with brain- ahorrando anfetaminas sin efectos secundarios dañinos (13 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-fat-brain-sparing-amphetamines-side-effects.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.