¿Quién se beneficia de la herceptina y otras terapias contra el cáncer anti-HER2?
ARRIBA: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.
El cáncer de mama HER2 positivo puede ser un nombre inapropiado, según un organismo en crecimiento de evidencia de que uno de los oncogenes más reconocidos, HER2, puede no ser el principal impulsor de la enfermedad. La investigación, que proviene de varios grupos, incluido Genentech, creadores del tratamiento anti-HER2 predominante, hace que los investigadores se pregunten si las pautas clínicas actuales para clasificar y tratar el cáncer de mama pueden estar fuera de lugar. Los nuevos esquemas de clasificación pueden identificar mejor a aquellos pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento anti-HER2, o señalar terapias que podrían ser más efectivas.
HER2 es la abreviatura de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Los investigadores descubrieron Cáncer de mama HER2 en la década de 1980. Demasiadas copias del gen HER2 o su sobreexpresión parecían causar una forma especialmente agresiva de la enfermedad. A finales de los 90, un fármaco llamado Herceptin que se enfocaba en el receptor HER2, llegó rápidamente a la clínica en el nuevo estado de vía rápida de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Como dijo el oncólogo del Dana-Farber Cancer Institute, Harold Burstein, hace un par de años, el cáncer de mama HER2, que alguna vez fue el tipo de enfermedad más temido, pasó de peor a primero, en gran parte debido a Herceptin.
Después de analizar múltiples conjuntos de datos genómicos publicados, los investigadores de Genentech, que fabrica Herceptin, informaron en 2018 que no había evidencia de que la amplificación de HER2 represente un subtipo de cáncer de mama.
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Alrededor del 14 % de los cánceres de mama son HER2 positivos, un diagnóstico basado en gran medida en la tinción inmunohistoquímica para revelar una sobreabundancia de receptores HER2 que se extienden por las membranas de las células cancerosas, y los casos ambiguos se deciden mediante la prueba de un HER2 número de copias del gen. La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica recomienda Herceptin como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama HER2 positivo. En los EE. UU., decenas de miles de pacientes reciben Herceptin cada año. Sin embargo, recientemente, los investigadores, incluidos los del fabricante de Herceptin Genentech, han comenzado a reconsiderar el subtipo HER2 positivo.
En el modelo de cáncer de mama centrado en HER2, la señalización de HER2 altamente desregulada impulsa el crecimiento celular descontrolado. Los cánceres de mama HER2 positivos portan hasta 50 copias del gen HER2, en comparación con solo dos en las células no cancerosas, y el gen puede expresarse en gran medida, lo que lleva a niveles de proteína HER2 de hasta 40 a 100 veces más alto de lo normal.
Pero después de analizar múltiples conjuntos de datos genómicos publicados, los investigadores de Genentech informaron en 2018 que no había evidencia de que la amplificación de HER2 (y, por extensión, sobreabundancia de HER2) representa un subtipo de cáncer de mama en absoluto. La amplificación de HER2 por sí sola parecía tener una influencia insignificante en la expresión de los genes que se pensaba que estaban mediados por la señalización de HER2. Más bien, la amplificación de HER2 se asoció con la regulación positiva de los genes gobernados por la señalización del receptor de andrógenos (AR), que orquesta las acciones de la testosterona y las hormonas relacionadas y, a menudo, se potencia en el cáncer de mama. Este vínculo entre la amplificación de HER2 y la señalización de AR sugiere que el receptor de andrógenos puede desempeñar un papel más importante en la enfermedad de lo que se creía anteriormente. que analizan la expresión génica en todo el genoma, en lugar de centrarse en genes individuales que se cree que tienen un gran efecto. Los subtipos resultantes requieren una visión más matizada de HER2 o no incluyen HER2 en absoluto.
[T]odo el estado de subdividir y clasificar los cánceres de mama está en un estado de cambio, dice Larry Norton, oncólogo médico. en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, quien desempeñó un papel clave en los ensayos clínicos que establecieron el cáncer de mama HER2 positivo como un subtipo y Herceptin como el primer fármaco para tratarlo. Ahora estamos en una era molecular, por lo que creemos que sabemos más.
Repensar el subtipo de cáncer de mama HER2
La visión convencional del cáncer de mama HER2 que guía la práctica clínica actual bajo presión durante algún tiempo. Si bien la mayoría de los investigadores siguen convencidos de que HER2 es un claro impulsor de algunos tipos de cáncer de mama, Herceptin por sí solo luchó para acabar con los tumores HER2 positivos en los primeros ensayos clínicos. Fue la sinergia con [el medicamento de quimioterapia] paclitaxel lo que realmente puso al medicamento en el mapa, dice Norton, quien participó en los primeros ensayos de la terapia combinada. Si nos hubiéramos centrado en trastuzumab [Herceptin] como agente único. . . el fármaco habría sido abandonado. de Herceptin y paclitaxel, un tipo de fármaco de quimioterapia conocido como taxano, fue superior al paclitaxel solo en el aumento de la supervivencia. Solo cuando los datos se combinaron con brazos de ensayo separados que probaron la quimioterapia sin taxanos con y sin Herceptin, los investigadores observaron una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia.
Además, los dos ensayos que condujeron a Herceptin 2006 La aprobación para el cáncer de mama temprano más tarde arrojó dudas sobre HER2 como biomarcador de respuesta al fármaco. Un nuevo análisis de 2007 de uno de los ensayos no encontró ninguna interacción estadística entre el estado de HER2 de los pacientes y si se beneficiaron de Herceptin. Un nuevo análisis similar del segundo ensayo corroboró este resultado: el beneficio de [Herceptin] parecía independiente de la amplificación de HER2, escribieron los investigadores en su informe.
En 2000, un grupo de la Stanford La Facultad de Medicina de la Universidad utilizó tecnología de microarrays de última generación para proponer subtipos moleculares de cáncer de mama basados en la expresión de más de 8000 genes en biopsias de 42 pacientes. Si bien los investigadores identificaron una firma molecular para un subtipo basado en HER2, no se basó estrictamente en la sobreabundancia del receptor HER2 o el alto número de copias de HER2 en el genoma. Más bien, utilizaron los patrones de expresión de casi 500 genes como indicadores de la activación de la vía de señalización de HER2. más tarde denominado enriquecido con HER2 (HER2E), fracturó la clasificación de HER2: un tumor podría ser HER2 positivo según los métodos clásicos pero no mostrar evidencia de actividad de señalización mediada por HER2 a nivel transcripcional. Solo el 47 % de los tumores amplificados con HER2 son HER2E, una concordancia que el artículo de Genentech de 2018 considera notablemente débil. Margaret Gatti-Mays del Instituto Nacional del Cáncer estima que del 30 al 40 por ciento de los tumores clasificados como tumores HER2E no son clínicamente positivos para HER2.
Varios grupos de investigación no han encontrado ningún subtipo basado en HER2. en absoluto. En un artículo de 2005, Richard Iggo, entonces en el Instituto Suizo para la Investigación Experimental del Cáncer, y sus colegas realizaron experimentos similares a los que habían identificado los subtipos moleculares presentados por los investigadores de Stanford en 2000. El equipo de Iggo encontró que el grupo HER2 descubierto previamente no no parecen estar definidos por HER2, sino por genes que parecían estar relacionados con la señalización de andrógenos, dice Iggo, ahora en INSERM y la Universidad de Burdeos en Francia.
Del mismo modo, en su 2018 Un estudio de Genentech, Anneleen Daemen y Gerard Manning encontró que la actividad AR es una parte clave del subtipo HER2E. El HER2 enriquecido no está impulsado por HER2 per se. Es más bien la señalización de andrógenos, dice Daemen, ahora jefe de medicina traslacional en ORIC Pharmaceuticals. Tienes señalización de andrógenos que está masivamente activa. . . y eso es independientemente de si el tumor enriquecido con HER2 también es HER2 positivo o no.
Gerard Tarulli, investigador de endocrinología de la Universidad de Melbourne que no participó en el estudio, explica que esto puede ser porque el receptor de andrógenos puede desempeñar un papel similar al receptor de estrógenos (ER), que, en la forma más común de cáncer de mama, impulsa el crecimiento del tumor. En los tumores HER2E, se cree que la señalización AR reemplaza a ER como conductor, con el receptor de andrógenos reemplazando casi físicamente la presencia del receptor de estrógeno, dice Tarulli.
Iggo y sus colegas pidieron el HER2E el subtipo se renombrará apocrino molecular para reflejar una patología muy diferente de un modelo de enfermedad centrado en HER2, uno que parece involucrar la señalización por AR y quizás otras vías también. Lo que es un poco decepcionante para mí, dice Iggo, [es que] en lugar de cambiar el nombre. . . [el equipo de Stanford] acaba de decir HER2 enriquecido, lo que perpetúa la idea de que [la amplificación de HER2] define un subtipo biológico.
Daemen está de acuerdo. Cuando definieron originalmente estos subtipos, no deberían haber usado la palabra enriquecido con HER2 porque eso es engañoso, dice ella. [La nomenclatura está] tan arraigada en la investigación que se está realizando para el cáncer de mama que la gente realmente se aferra a ella. . . . El campo en general no ha cuestionado esos subtipos ni se ha desviado de ellos tanto como está sucediendo en otros campos o en otros tipos de cáncer. El equipo de Stanford no respondió a la solicitud de comentarios de The Scientist.
Qué subtipos son reales es una pregunta muy difícil, dice Tarulli. Un esquema de cáncer de mama publicado recientemente incluye siete tipos, tres de los cuales podrían considerarse subconjuntos de la categorización tradicional de HER2 positivo, mientras que otro grupo de investigación ha propuesto 10 subtipos moleculares, incluido uno que pertenece a la enfermedad de tipo HER2. p>
Según Daemen, su trabajo fue seguido de cerca por los médicos y los científicos de biomarcadores que estaban realizando ensayos en cánceres de mama y gástricos. Trabajé de cerca con los equipos clínicos de Genentech en ese momento para ver si podíamos explicar por qué algunos pacientes en nuestros ensayos no respondían tan bien a los agentes anti-HER2 debido a la expresión de AR, por ejemplo. Sin embargo, Daemen dejó Genentech el otoño pasado y dice, que yo sepa, no se está llevando a cabo ninguna investigación adicional [en la empresa] como resultado de esto. La portavoz de Genentech, Kayla Bruneau, dice que la compañía no tenía ningún investigador disponible para discutir el artículo [de Daemen y Manning] en este momento.
El camino clínico por delante
Por ahora, la práctica clínica continúa en estricta adherencia al subtipo HER2-positivo como se define clásicamente. La sobreabundancia del receptor HER2 o la amplificación de HER2 ha sido validada como un biomarcador de efecto clínico para las terapias dirigidas a HER2, dice Gatti-Mays en un comunicado enviado por correo electrónico a The Scientist. Pero la diversidad de subtipos producidos en masa por los análisis moleculares recientes ha hecho que el campo se vuelva loco.
Pensamos que debería haber alguna característica molecular subyacente que es compartida por todos los tumores de mama positivos para HER2, y que resultó no ser el caso, dice Daemen. Esta ausencia de biología relacionada con HER2 en los tumores HER2 positivos parece chocar con la forma en que se cree que funcionan las terapias dirigidas, incluidos los tratamientos anti-HER2, es decir, al interrumpir una vía bien conocida que conduce al cáncer.
Si puede demostrar que agregar un análisis de enriquecimiento de HER2 en términos de toma de decisiones clínicas mejora los resultados de los pacientes, entonces esa clasificación debe incluirse.
Gerard Tarulli, Universidad de Melbourne
HER2E en particular está ganando terreno como un posible subtipo a considerar para un eventual uso clínico. Según un metanálisis publicado a principios de este año, los pacientes con HER2E muestran un mayor beneficio clínico de las terapias anti-HER2 que otros subtipos moleculares. Tarulli dice que la inclusión de HER2E en futuros ensayos clínicos de terapias anti-HER2 tiene mucho sentido, porque ahora estamos entendiendo más sobre los mecanismos detrás de lo que está haciendo [HER2]. empezar a rodar, los investigadores pueden tomar una decisión más informada, dice. Si puede demostrar que agregar un análisis de enriquecimiento de HER2 en términos de toma de decisiones clínicas mejora los resultados de los pacientes, entonces esa clasificación debe incluirse. Tarulli también dice que para los pacientes de HER2E, inhibir tanto el receptor de andrógenos como el HER2 tiene mucho sentido y probablemente aumentará el efecto de ambos. Los autores del metanálisis no respondieron a una solicitud de comentarios.
Daemen no está de acuerdo con el uso de HER2E para decidir quién recibe terapia anti-HER2, que puede tener efectos secundarios relacionados con el corazón, en un ensayo clínico. . Si tuviera que basar las decisiones de tratamiento en la etiqueta enriquecida con HER2 de un tumor, haría daño, más bien, en pacientes que carecen de amplificación de HER2.
HER2E es un subgrupo interesante, concuerda Gatti-Mays, pero se necesita más información sobre los resultados clínicos a largo plazo de estos pacientes con HER2E.
Todavía , las concepciones anteriores podrían estar desapareciendo, dice Norton. La noción simplista de que HER2 es una molécula de señalización, bloqueas, detienes la señalización, por lo que obtienes apoptosis en lugar de entrar en división celular [que] todo tiene sentido, pero podría estar equivocado.
Robert Fortner es un periodista independiente con sede en Portland, Oregón. Envíele un correo electrónico a robertwfortner@gmail.com o sígalo en Twitter @robertfortner1.