Químico mal comercializado causa preocupación

WIKIMEDIA COMMONS, TIBOR KADEK

Algunas compañías bioquímicas están vendiendo un isómero erróneo del inhibidor de la quinasa Src bosutinib a investigadores que estudian el compuesto por su potencial como agente quimioterapéutico. Desarrollado originalmente en Wyeth (ahora Pfizer), el bosutinib está actualmente disponible a través de una variedad de proveedores sin licencia, pero no todos venden el mismo producto, según un estudio reciente que identificó un isómero mal comercializado que difería del bosutinib en su estructura y enlace. afinidad.

“En 32 años [en la industria bioquímica], solo he visto otro ejemplo como este” dijo Paul D. Driedger, presidente de PKC Pharma, una biotecnología de moléculas pequeñas cerca de Boston, Massachusetts, propietaria de LC Laboratories, uno de los proveedores que ha estado vendiendo el bosutinib incorrecto. Su compañía comenzó a investigar el problema el año pasado cuando un cliente le alertó sobre discrepancias en bosutinibs de diferentes proveedores.

Bosutinib es una molécula sintética que inhibe una variedad de tirosina…

Nick Levinson, de la Universidad de Stanford, estaba examinando la estructura de bosutinib unido a Abl, una tirosina quinasa relacionada con ciertos casos de leucemia mielógena crónica, cuando notó una discrepancia en el mapa de densidad de electrones del complejo Abl-bosutinib. Bosutinib se compone de varios anillos aromáticos, incluido un anillo de anilina con 2 cloros y un grupo metilo unidos, pero el cloro esperado en un lugar parecía faltar en los mapas estructurales de Levinson. Investigaciones posteriores confirmaron que el bosutinib con el que estaba trabajando, obtenido de LC Labs, no era una versión real de la molécula después de todo. La unión de los isómeros es muy diferente, y el bosutinib correcto es un inhibidor mucho más potente, dijo Levinson, quien publicó sus hallazgos en PLoS ONE el mes pasado.

Echando un vistazo más de cerca a la estructura de las moléculas mediante la espectroscopia de RMN de protones, que brinda información sobre el entorno de los átomos de hidrógeno en los compuestos, Levinson descubrió que el compuesto de LC Labs tenía una estructura notablemente diferente al bosutinib ofrecido por el proveedor con licencia de Pfizer, Tocris. Biociencia. La estructura de Tocriss bosutinib coincidía con la descripción original de bosutinib por parte de los investigadores de Wyeth en 2001, pero el compuesto de LC Labs tenía un anillo de anilina completamente diferente.

Es difícil decir exactamente cuál será el impacto de esto, dijo Levinson. Es poco probable que se utilice un isómero incorrecto en algún ensayo en humanos, que se basa en bosutinib sintetizado por Pfizer, dijo, pero las conclusiones de los estudios de laboratorio basados en el isómero incorrecto podrían generar dudas y es necesario repetirlas. Y para complicar las cosas, es posible que los investigadores no puedan verificar si sus estudios se realizaron con el inhibidor correcto.

Si esto fue un error o, como teme Driedger, una medida deshonesta de reducción de costos tomada por un fabricante en un país con una regulación laxa, no está claro. Tampoco se sabe si la fuente del isómero erróneo es un fabricante de bosutinib o una empresa que sintetiza el anillo de anilina incorrecto, que luego se comercializa de forma errónea entre los productores de bosutinib. Hasta que se encuentre al culpable, Driedger responsabiliza a las empresas que venden la versión incorrecta de bosutinib. LC Labs, por ejemplo, planea reembolsar a sus clientes que obtuvieron el isómero incorrecto, o reemplazar su bosutinib, y espera reembolsos de los proveedores que les vendieron los productos inicialmente.

Mientras tanto, Driedger está tratando de determinar cuántos vendedores están vendiendo sin darse cuenta el isómero bosutinib. Actualmente, su compañía está evaluando bosutinib de una variedad de proveedores y planea publicar un desglose de dónde aparece el isómero. Sin embargo, identificar los isómeros de bosutinib correctos e incorrectos ha sido difícil debido a los espectros de RMN publicados y las estructuras cristalinas en conflicto, dijo. Por ejemplo, los espectros de RMN generados para el compuesto original de 2001 en Wyeth no coinciden con los espectros citados en la patente de 2007. Rick Connell, vicepresidente de Pfizer, dijo que el solvente se omitió accidentalmente en la patente y que los proveedores deberían usar los espectros de RMN de 2001 con el solvente para las comparaciones.

No todas las compañías que venden bosutinib incluyen los espectros de RMN de su producto en las hojas de datos fácilmente disponibles. Pero de los que sí lo hacen, al menos uno, el proveedor mundial de productos químicos Selleckchem, publicó espectros en su sitio web que coincidían con el isómero incorrecto publicado por Levinson. Después de recibir una alerta a principios de la semana pasada, Selleckchem reemplazó los espectros de RMN con versiones corregidas, que se derivaron de un lote diferente del compuesto, según el gerente general de la compañía, Graham Dong. El último lote fue sintetizado por Selleckchem siguiendo el procedimiento de patente, dijo, mientras que el lote anterior se había comprado a un fabricante diferente.  Dong dijo que no se vendió ningún isómero incorrecto, pero se enviaron algunos viales a los clientes para realizar pruebas de actividad biológica, cuyos datos aún se están recopilando.

Para resolver la confusión, Driedger espera que Pfizer podría publicar una estructura cristalina estándar de oro basada en el compuesto que se está probando actualmente en ensayos clínicos para el cáncer y la enfermedad renal. Al final, dijo, el objetivo es identificar la fuente del isómero de bosutinib incorrecto y ayudar a apagar el fuego para todos los proveedores. A la fecha de este informe, dijo, al menos 14 proveedores estaban vendiendo el compuesto incorrecto.

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