Ratón transgénico ilumina metástasis de melanoma

Metástasis de melanoma in vivo, visualizada con ratones MetAlert. La imagen de la derecha es un animal que emite bioluminiscencia tras la inducción de nuevos vasos linfáticos, una etapa temprana en el desarrollo de la metástasis. A la izquierda hay un animal equivalente con melanoma no agresivo. MARISOL SOENGAS/CNIO Las células cancerosas metastásicas viajan a través de la vasculatura linfática, pero no está claro qué papel juega la formación de vasos linfáticos, llamada linfangiogénesis, en la progresión del cáncer. Ahora, un equipo internacional de investigadores ha utilizado un nuevo modelo de ratón para vincular la linfangiogénesis con la metástasis del melanoma. Las células bioluminiscentes en los animales no solo mostraron dónde se estaban propagando los tumores, sino que después de la extirpación del tumor podrían indicar que la recurrencia del cáncer era inminente. Sus hallazgos se publicaron hoy (28 de junio) en Nature.

“La pregunta es cómo llegan las células cancerosas a los sitios de metástasis viscerales, [como] el pulmón y el hígado?». Rakesh Jain, biólogo oncólogo de la Universidad de Harvard, que…

Marisol Soengas, que dirige el grupo de melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España en Madrid, quería investigar las primeras etapas de la metástasis en el melanoma cutáneo, un forma especialmente agresiva de cáncer. Cuando ocurren las metástasis, no son una sola metástasis, dice Soengas. En cambio, las células tienden a diseminarse a diferentes órganos del cuerpo y desarrollan lo que llamamos metástasis múltiples. Eso es una complicación al tratar de visualizar el proceso porque generalmente se necesita una cantidad de células para detectar una micrometástasis.

Para superar este desafío, Soengas y sus colegas decidieron rastrear la inducción de la formación de vasos linfáticosa proceso conocido por ser activado por células de melanoma. Diseñaron ratones que acoplan la producción de la molécula bioluminiscente luciferasa a la expresión del gen del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular, que es activo en el desarrollo de células de los vasos linfáticos. En el momento en que y donde se han formado estos nuevos vasos, estos animales emiten luz, dice Soengas.

Células de melanoma (rojo) dentro de vasos linfáticos (verde) en una metástasis pulmonar MARISOL SOENGAS/CNIOEl grupo generó varias cepas de ratones reporteros, incluido uno en el que podrían trasplantar líneas celulares de melanoma humano o muestras de tumores humanos y otros que desarrollaron melanoma debido a oncogenes y supresores de tumores alterados. Los investigadores visualizaron los ratones y observaron diversos grados de linfangiogénesis. Se sorprendieron al ver que se formaron vasos linfáticos en ganglios linfáticos distantes y en los pulmones, bazos e hígados de los ratones, no solo en sitios cercanos a los tumores primarios.

Cuando los autores extirparon quirúrgicamente los tumores, como lo harían los médicos en pacientes humanos, vieron una disminución en la linfangiogénesis, como lo indica una caída en la actividad de la luciferasa. La luminiscencia volvió gradualmente después de la cirugía y, poco después, los tumores también reaparecieron, lo que sugiere que la formación de vasos linfáticos indica sitios premetastásicos en los ratones.

Soengas explica que el poder del sistema es la capacidad de no -evaluar de forma invasiva el progreso metastásico en múltiples puntos de tiempo sin la necesidad de sondas inyectables, sin tener que hacer una cirugía para ver que las células tumorales están allí. En comparación con otras técnicas como la TEP y la TC, la nuestra es mucho más sensible porque detectamos cómo el tumor prepara los sitios antes de que realmente se colonicen.

El equipo comparó a continuación los factores secretados por células altamente metastásicas y menos agresivas. líneas y tumores. Una molécula producida diferencialmente que identificaron fue midkina, una proteína de unión a heparina que previamente estuvo implicada en la metástasis en otros tipos de tumores. Cuando los autores eliminaron el gen de midkina en ratones, observaron niveles más bajos de linfangiogénesis y metástasis. La sobreexpresión del gen midkina condujo a altos niveles de crecimiento de los vasos linfáticos y metástasis en los ganglios linfáticos y los pulmones de los ratones. Y en pacientes con melanoma humano, los niveles altos de midkina se correlacionaron con un mayor número de metástasis y menores tasas de supervivencia después de 10 años.

Este estudio es un paso importante para tratar de comprender la influencia de la red linfática en la metástasis, dice Steven Stacker, investigador de angiogénesis tumoral en el Centro de Cáncer Peter MacCallum en Victoria, Australia, que no participó en el trabajo. El modelo que han creado proporciona una poderosa plataforma en la que se pueden investigar otras vías y moléculas y se pueden realizar otros descubrimientos.

El modelo de ratón que han desarrollado se utilizará ampliamente, admite Jain. Hay muchas aplicaciones. La más obvia es repetir estos estudios en otros tipos de tumores. ¿Es esto generalizable? ¿Va más allá del melanoma?

La activación de la vasculatura linfática ocurre en un amplio espectro de tumores sólidos, dice Soengas. En principio, podríamos implantar cualquier tipo de tumor.

Otra pregunta abierta es cómo la linfangiogénesis a distancia contribuye a la colonización metastásica, Mihaela Skobe, bióloga oncóloga de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, quien hizo no participar en el trabajo, escribe en un correo electrónico a The Scientist. En este punto existe una fuerte asociación, pero no está claro cómo la linfangiogénesis distante que precede a la metástasis podría promover la propagación de las células cancerosas.

Soengas y sus colegas ya están utilizando lo que han denominado ratones MetAlert para encontrar tratamientos farmacológicos más efectivos. tratos. Hemos probado compuestos que han sido aprobados para la clínica, así como más medicamentos experimentales, dice ella. Queremos encontrar mejores combinaciones y también otros mecanismos de acción que involucren la vasculatura linfática.

D. Olmeda et al., Imágenes de cuerpo entero de nichos linfovasculares identifican roles premetastásicos de midkine, Nature, doi:10.1038/nature22977, 2017.

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