Reforzar los fármacos antipsicóticos
Si bien los fármacos antipsicóticos son los síntomas de muchas personas con esquizofrenia, alrededor de un tercio de los pacientes se resisten a tales tratamientos. Un nuevo estudio, dirigido por Javier González-Maeso de la Escuela de Medicina Mount Sinai, sugiere que esta frustrante dificultad depende de cómo se empaqueta el ADN.
González-Maeso y sus colegas descubrieron que los medicamentos antipsicóticos pueden suprimir la expresión de los receptores de glutamato en el cerebro, lo que reduce su eficacia como tratamientos para la esquizofrenia. Pero los investigadores también encontraron una forma de potenciar los efectos de los antipsicóticos combinándolos con medicamentos que bloquean la vía de supresión de genes. Publicaron sus resultados hoy (5 de agosto) en Nature Neuroscience.
El hallazgo representa otra vía importante de investigación científica en nuestros esfuerzos por mejorar la respuesta terapéutica en la esquizofrenia, dijo Peter Buckley. , un psiquiatra de la Universidad de Ciencias de la Salud de Georgia que no participó en la investigación.
Los fármacos antipsicóticos de segunda generación se dirigen a los receptores de dos sustancias químicas de señalización cerebral, la dopamina…
Ahora, el equipo ha demostrado que las dosis a largo plazo de antipsicóticos suprimen ambas vías en un área de la corteza frontal del cerebro de los ratones involucrada en el pensamiento y la percepción. Por lo tanto, mientras que los fármacos pueden reducir los episodios psicóticos causados por la sobreactivación de los receptores de serotonina, también obstaculizan los efectos útiles de los del glutamato.
Resulta que la razón de esto es que los fármacos modifican el estructura del ADN de una manera que inhibe la expresión de mGlu2, el gen del receptor de glutamato. Las largas hebras de ADN del genoma envuelven proteínas llamadas histonas para encajar perfectamente dentro del núcleo celular. Mount Sinais Mitsumasa Kurita usó anticuerpos que reconocen diferentes tipos de modificaciones de histonas y descubrió que la clozapina, un fármaco antipsicótico de segunda generación, puede alterar las histonas cerca del gen mGlu2 de un ratón después de solo 3 semanas de tratamiento. El fármaco aumenta los niveles de una enzima llamada HDAC2, que altera las histonas antes que mGlu2 para que empaqueten el ADN con más fuerza. Esto silencia el gen e impide que se fabriquen los receptores de glutamato.
El resultado es un empeoramiento de los síntomas psicóticos. Cuando Kurita cargó los cerebros de los ratones con copias adicionales de HDAC2, los roedores produjeron menos receptores de glutamato y desarrollaron más comportamientos similares a los de la esquizofrenia, como espasmos en la cabeza, hiperactividad y un rendimiento más bajo en las tareas de memoria.
Pero al inyectar el roedores con SAHA, un fármaco que inhibe HDAC2, los investigadores pudieron revertir estos efectos. Los niveles de los receptores de glutamato aumentaron y los tics conductuales desaparecieron. SAHA incluso aumentó los efectos antipsicóticos de la clozapina. Por ejemplo, la clozapina por sí sola redujo la frecuencia de las sacudidas de la cabeza en los ratones en dos tercios, pero la adición de SAHA redujo aún más esa frecuencia.
Gonzalez-Maseo espera que estos resultados animen a otros científicos a desarrollar fármacos que bloqueen HDAC2 como formas de tratar la esquizofrenia, junto con antipsicóticos. Pero, como señala el psiquiatra Herbert Meltzer de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, los inhibidores de HDAC no han mejorado los efectos de los antipsicóticos en los ensayos clínicos. De hecho, prácticamente toda la evidencia indica lo contrario, dijo Meltzer, y señaló que el inhibidor de HDAC, el valproato, se probó con resultados muy variados. A menos que los estudios futuros brinden más apoyo a esta estrategia, no es posible recomendar que se gasten los escasos dólares de investigación en la búsqueda de otros inhibidores de HDAC2 para esta indicación.
González-Maseo responde que el valproato es un medicamento muy amplio -inhibidor de rango, y espera que los medicamentos que se dirigen a HDAC2 más específicamente muestren efectos más fuertes. De hecho, los fármacos que se dirigen directamente a los receptores mGlu2 ya se han mostrado prometedores en los ensayos clínicos como formas de controlar los síntomas psicóticos.
M.Kurita, et al., HDAC2 regula las respuestas antipsicóticas atípicas a través de la modulación de Actividad del promotor mGlu2, Naturaleza Neurociencia, doi:10.1038/nn.3181
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