Remanentes virales ayudan a regular la inmunidad humana
Dendrograma de varias clases de retrovirus endógenosWIKIMEDIA, FGRAMMENLos remanentes de retrovirus que ingresaron al genoma humano hace millones de años pueden regular algunas respuestas inmunitarias innatas. Estas secuencias virales se han relacionado previamente con el control del desarrollo temprano de los mamíferos y la formación de la placenta, entre otras cosas. Un estudio publicado hoy (3 de marzo) en Science establece que uno de estos retrovirus endógenos en células humanas también puede regular la respuesta del interferón, lo que ayuda a los organismos a responder rápidamente a las infecciones. El trabajo es uno de los primeros informes que muestra que las células humanas podrían haber adoptado secuencias retrovirales para regular sus genes.
“Antes de que empezáramos este proyecto. . . sabíamos que nuestros genomas estaban repletos de estos elementos y muchos de ellos se activan durante el desarrollo normal de las células” dijo el coautor del estudio Edward Chuong, un postdoctorado en la Universidad de Utah en Salt Lake City. “Nuestra motivación era: ¿Cómo podemos…?
Chuong y sus mentores de la Universidad de Utah, Nels Elde y Cdric Feschotte, comenzaron escaneando las secuencias alrededor de los genes inducidos por interferón, encontrando al menos 27 elementos transponibles que probablemente se originó a partir de las repeticiones largas en los extremos de las secuencias retrovirales. Uno de esos elementos, conocido como MER41, proviene de un virus que invadió el genoma hace aproximadamente entre 45 y 60 millones de años; el equipo descubrió que su secuencia en las células humanas actuales contenía sitios de unión inducibles por interferón.
El grupo luego se centró en una secuencia MER41 que se encuentra 220 pares de bases aguas arriba de un gen inducido por interferón llamado AIM2, que activa una respuesta inflamatoria en las células. Cuando los investigadores eliminaron este elemento MER41 en una línea celular mediante la edición de genes CRISPR/Cas9, el tratamiento con interferón no pudo activar el gen AIM2. Sin la respuesta mediada por interferón, estas células eran más susceptibles a las infecciones virales, según descubrió el equipo.
Este es un artículo realmente sólido, dijo Dixie Mager de la Universidad de Columbia Británica, quien no participó en el estudio. . Aunque estudios anteriores han considerado las funciones reguladoras de los retrovirus endógenos, la mayoría han sido correlaciones de todo el genoma, agregó Mager. [Aquí] entran y eliminan los retrovirus endógenos específicos y muestran un efecto. Esa es una de las cosas que distingue a este estudio.
Además de AIM2, el grupo encontró que los elementos MER41 ayudaron a regular al menos otros tres genes inducibles por interferón involucrados en la inmunidad humana. Mirando los genomas de otros mamíferos, los investigadores también encontraron elementos reguladores similares a MER41 en lémures, murciélagos y otras especies.
El trabajo es simple y elegante, dijo Todd Macfarlan del Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver. de Salud Infantil y Desarrollo Humano que no participó en el estudio. La novedad aquí es que amplía esta idea de que los retrovirus están siendo cooptados continuamente para cosas no solo para el desarrollo placentario o temprano, sino también para otros tipos de vías reguladoras de genes. En el futuro, la pregunta podría ser: ¿existen vías en las que los retrovirus no desempeñen un papel?
Si las células huésped cooptaron las secuencias virales para sus necesidades reguladoras o si los virus antiguos usaron sus capacidades reguladoras para controlar la inmunidad del huésped durante la invasión aún se desconoce, según Feschotte. Solo podemos especular por qué los virus antiguos podrían haber llevado estos interruptores reguladores para empezar, pero los datos sugieren que ya tenían estos sistemas integrados en su secuencia, le dijo a The Scientist.
Endógeno los elementos retrovirales constituyen alrededor del 8 por ciento del genoma humano, y se podrían encontrar efectos reguladores similares en otras funciones genéticas de mamíferos, dijo Mager. Lo bueno de los retrovirus endógenos es que sus extremos, conocidos como LTR, están optimizados para tener todas estas secuencias reguladoras en solo 300 a 400 pares de bases de ADN, dijo. Estas unidades son potencias de potencial regulador.
Se necesitan estudios futuros para establecer que estos mecanismos reguladores son funcionales en animales, dijo Macfarlan. En un trabajo posterior, Feschotte y sus colegas pretenden ampliar sus estudios a un modelo de ratón y líneas de células inmunitarias.
En opinión de Feschotte, comprender cómo estas secuencias regulan los genes humanos podría arrojar luz sobre mecanismos previamente desconocidos de muchas enfermedades. . Si bien los estudios de cáncer, enfermedades autoinmunes y otras afecciones han informado que los retrovirus endógenos se reactivan en la enfermedad, las razones de la reactivación y sus consecuencias aún no están claras.
Lo que ha plagado este campo es que no conocemos las consecuencias o mecanismos moleculares por los cuales estos retrovirus endógenos contribuyen a la enfermedad, dijo.
EB Chuong et al., Evolución regulatoria de la inmunidad innata a través de la cooptación de retrovirus endógenos, Ciencia, doi:10.1126/science.aad5497, 2016.
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