Reparación del plegamiento de proteínas
WIKIMEDIA, GEORGE SHUKLINAunque muchas enfermedades surgen porque el producto proteico de un gen no funciona correctamente, otras ocurren porque las proteínas mal plegadas se atascan en el retículo endoplásmico o se degradan antes de llegar al sitio donde deberían actuar en la celda. Los científicos han explorado el uso de pequeñas moléculas llamadas chaperonas farmacológicas, que se unen a las proteínas mal plegadas y las estabilizan o actúan como moldes que animan a las moléculas a plegarse correctamente, para tratar enfermedades de almacenamiento lisosomal, polineuropatía amiloide familiar, fenilcetonuria y otros trastornos de las proteínas. plegable. Ahora, los investigadores dirigidos por P. Michael Conn de la Texas Tech University han demostrado que un modelo de ratón que no responde a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) debido a una mutación que provoca el mal plegamiento del receptor de GnRH (GnRHR) puede tratarse con un chaperona farmacológica. Su trabajo fue publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.
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El grupo de Conns generó un modelo de ratón con una mutación que puede dar lugar a la enfermedad humana hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), en la que un receptor de GnRH mal plegado provoca la pérdida de la función testicular o ovárica. Los ratones macho con esta mutación tenían testículos pequeños, producían pocos espermatozoides maduros y tenían niveles anormales de testosterona. Los ratones hembra tenían ovarios pequeños y no desarrollaron folículos maduros. Ambos eran infértiles. Los investigadores demostraron previamente en cultivo celular que una chaperona farmacológica llamada IN3an antagonista de GnRHR permitía que el receptor mal plegado se plegara correctamente y luego se traficara a la membrana plasmática y funcionara normalmente. Así que trataron a ratones machos mutantes con el fármaco a través de un catéter en la arteria carótida. La administración pulsada de seis horas de tratamiento cada tercer día durante 30 días del compuesto rescató el peso y la función de los testículos, así como la forma y la maduración de los espermatozoides, en ratones mutantes macho.
Esta no es de ninguna manera la primera aplicación exitosa de un chaperona farmacológica en un modelo de ratón de una enfermedad, dijo Gregory Petsko, profesor emérito de bioquímica y química en Brandeis, que no participó en el trabajo. Pero debido a que esta es una estrategia muy nueva. . . y debido a que muchas personas no son conscientes de que esta opción existe como un medio para regular al alza las proteínas, creo que cualquier demostración de su éxito in vivo es extremadamente importante.
Mark Fisher, profesor de bioquímica y biología molecular. en el Centro Médico de la Universidad de Kansas que no participó en la investigación, estuvo de acuerdo. En realidad, se trata de rescatar los intermedios de plegamiento, lo cual es muy interesante y tiene enormes ramificaciones para el desarrollo de fármacos, dijo.
La pregunta es, ¿funcionaría en las personas? preguntó Ringe.
Conseguir el régimen de dosificación correcto para este tipo de terapia ha demostrado ser muy complicado y no fácilmente extrapolable de los resultados en ratones, estuvo de acuerdo Petsko. Si fuera a hacer una prueba en humanos, comenzaría con algo como esto. . . pero no hay garantía de que funcione.
Otro problema con el tratamiento de personas, señaló Petsko, es que las diferentes mutaciones en los pacientes podrían significar que la proteína se desestabiliza en diversos grados. Aunque las chaperonas farmacológicas pueden apuntar a diferentes mutaciones en la misma proteína, dijo, es posible que necesite diferentes dosis de su chaperona terapéuticamente, según la mutación que tenga su paciente. Además, debido a que muchas de las chaperonas farmacológicas identificadas pueden funcionar como antagonistas, en algún momento, si la concentración es lo suficientemente alta, pasará de estabilizar y activar a inactivar, dijo.
Conns group ahora está trabajando en este problema. Nuestro próximo objetivo es usar análisis de alto rendimiento para identificar farmacoperonas que no sean antagonistas [porque] la administración terapéutica se vuelve mucho más fácil, dijo. Ahora tenemos ensayos que nos permiten volver atrás y volver a analizar las bibliotecas químicas. . . y buscar compuestos que se habrían pasado por alto, añadió Conn. Los medicamentos que fallaron en una prueba de detección como antagonistas o agonistas podrían funcionar como chaperones farmacológicos y esa función está a la espera de ser descubierta, explicó. Anuncia una forma completamente nueva de desarrollar terapias.
JA Janovick et al., Restoration of testis function in hypogonadotropic hypogonadal mice albergando un mutante GnRHR mal plegado mediante farmacoterapia con farmacoperona, PNAS, doi:10.1073/pnas.1315194110, 2013.
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