Respuesta inmunitaria a microbios intestinales relacionada con riesgo de diabetes

 ARRIBA: © ISTOCK.COM,MELETIOS VERRAS

Si bien los científicos tienen evidencia de que la composición del microbioma intestinal está relacionada con una variedad de enfermedades autoinmunes, entender cómo los microbios en el intestino pueden influir en los ataques del cuerpo a su propios tejidos ha sido complicado. Un nuevo estudio, publicado hoy (1 de febrero) en Science Immunology,señala un posible vínculo entre la autoinmunidad y la microbiota.

Diabetes tipo 1 es típicamente una enfermedad de inicio en la infancia en la que el sistema inmunitario destruye las células beta del páncreas, que son responsables de producir insulina. Los genes del anticuerpo leucocitario humano (HLA) juegan un papel importante en la forma en que el sistema inmunitario distingue lo propio de lo ajeno y las personas con ciertas variantes de este gen tienen un mayor riesgo de desarrollar de diabetes tipo 1. Los autores del último informe demostraron que, para los niños que portan estas variantes HLA, ese riesgo también está relacionado con cómo…

Es un hallazgo clave para poder vincular la genética y la respuesta inmune a posibles alteraciones en el microbioma y . . . para mostrar estas alteraciones de la enfermedad clínica y preclínica, dice Kendra Vehik, epidemióloga de la Universidad del Sur de Florida que no participó en el estudio.

Se ha consumido mucho Kool-Aid, incluso por nosotros, sobre el papel del microbioma intestinal en espacios en blanco. . . enfermedad autoinmune, dice la coautora Jayne Danska de la Universidad de Toronto y el Hospital for Sick Children. Uno de los desafíos mecánicos para los investigadores es, ¿cómo se conectan las bacterias que crecen dentro del tubo del intestino con respuestas inmunitarias contra tejidos completamente distantes?

Para investigar una posible conexión entre el sistema inmunitario y los microbios intestinales , Danska y su equipo incubaron varias bacterias con muestras de suero de tres grupos de pacientes pediátricos, controles sanos, niños con enfermedad de Crohn, una enfermedad autoinmune del intestino, y niños con diabetes tipo 1. Los 14 grupos de bacterias representaban cepas presentes en un microbioma intestinal humano sano.

Los investigadores encontraron que el suero de pacientes con diabetes y de Crohn contenía niveles más altos de anticuerpos anticomensales que los de los controles sanos. Estos resultados indican que los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen distintos patrones de respuestas inmunitarias a los microbios intestinales.

Las flechas indican la red de asociaciones entre las respuestas de anticuerpos anticomensales (antibacterianos) (ACAb), la autoinmunidad (islet auto-Ab) y diagnóstico futuro de diabetes tipo 1 (DT1), según el tipo de HLA.a. paun et al., Science Immunology, 2019.

Luego, el equipo evaluó si las respuestas inmunitarias diferenciales en niños con diabetes aparecerían antes del diagnóstico. Entonces repitieron el experimento usando suero de niños que tenían niveles de autoanticuerpos contra los islotes que sugerían que desarrollarían diabetes tipo 1. Inicialmente, los autores no identificaron respuestas diferenciales a los grupos de microbios intestinales entre estos niños y los controles. Pero luego clasificaron a los sujetos por su genotipo HLA y descubrieron que era la respuesta inmunitaria además del genotipo lo que predecía el diagnóstico, no el genotipo solo. Los niños que finalmente fueron diagnosticados con diabetes tipo 1 y portaban las variantes de alto riesgo HLA-DR3 y HLA-DR4  tuvieron respuestas más bajas a dos de los grupos bacterianos que niños que tenían ambas variantes, pero no desarrollaron la enfermedad.

Poder predecir el diagnóstico futuro de diabetes tipo 1 es muy poderoso y útil, dice Martin Kriegel, quien estudia enfermedades inmunomediadas en la Universidad de Yale. y no participó en el estudio. El próximo paso será ir más allá y ver si la reactividad a estas bacterias tiene más que un valor predictivo e investigar la biología detrás de las diferencias que los autores han observado.

Coautor Christopher Yau, estudiante graduado en el grupo Danskas , explica que los hallazgos sugieren una conexión mecánica entre el reconocimiento inmunológico de los microbios y la genética de la autoinmunidad. El punto interesante de estos genes de riesgo es que también juegan un papel central en la capacidad del sistema inmunitario para reconocer proteínas provenientes de fuentes extrañas, como bacterias y virus, y . . . proteínas que provienen del cuerpo huésped.

Danska dice que además de aprender más sobre el mecanismo subyacente, su grupo está interesado en el potencial que tiene este enfoque para proporcionar biomarcadores útiles en estudios de enfermedades inmunomediadas más allá diabetes tipo 1, como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide.

Me encantaría ver esto extendido a los niños de alto riesgo genético antes del desarrollo de la autoinmunidad de los islotes para ver si hay un patrón de respuesta de anticuerpos anticomensales que podría ser un biomarcador para delinear a los que tienen más probabilidades de desarrollar autoinmunidad de los islotes, dice Vehik. Hasta ahora, los autoanticuerpos de los islotes han sido el biomarcador clínico seguro para identificar a los que tienen más probabilidades de desarrollar diabetes tipo uno, por lo que si podemos identificar otro biomarcador antes que los autoanticuerpos, sería realmente un gran hallazgo y también muy útil para identificar potencial para intervenciones más tempranas.

A. Paun et al., Asociación de la autoinmunidad de los islotes dependiente de HLA con respuestas de anticuerpos sistémicos a bacterias comensales intestinales en niños, Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.aau8125, 2019. 

Aclaración (5 de febrero): El texto del segundo párrafo se ha revisado para reflejan el hecho de que la diabetes tipo 1 es típicamente, pero no siempre, una enfermedad que comienza en la infancia.

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