Restauración de la elasticidad del corazón en un modelo de insuficiencia cardíaca
Tejido cardíaco artificial estirado sobre varillas de plástico para medir su elasticidad. Crédito: M. Gotthardt, MDC
Los pacientes con insuficiencia cardíaca a menudo tienen dificultad para respirar y se fatigan rápidamente. Con frecuencia sufren de retención de agua, palpitaciones y mareos. La condición puede desencadenarse por una combinación de presión arterial elevada, diabetes y enfermedad renal, o por eventos agudos como ataques cardíacos o infecciones. A medida que las personas envejecen, aumenta el número de factores adversos, por lo que la insuficiencia cardíaca afecta principalmente a las personas mayores, especialmente a las mujeres.
Aunque los síntomas son similares, existen varias causas. En una forma de la afección, la función de bombeo del corazón se ve afectada. Sin embargo, esto puede mejorarse con medicamentos ampliamente disponibles. En la otra forma, el corazón bombea con la fuerza adecuada, pero las cámaras del corazón, los ventrículos, no se llenan correctamente porque las paredes ventriculares se engrosan o se vuelven rígidas. Actualmente no existe una terapia eficaz para esta forma de insuficiencia cardíaca.
Junto con colegas de la Universidad de Heidelberg y la compañía Ionis Pharmaceuticals con sede en California, un equipo dirigido por el profesor Michael Gotthardt del Centro Max Delbrck para Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC) ha desarrollado un agente terapéutico para mejorar el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. Los científicos han descrito su nuevo enfoque terapéutico en la revista Science Translational Medicine.
La proteína gigante titina influye en la elasticidad del corazón
La mecánica del corazón depende de una proteína gigante elástica llamada titina. Es producido por las células del músculo cardíaco en distintas variantes o isoformas que difieren en su flexibilidad. Si bien las proteínas de titina muy elásticas predominan en los bebés, más tarde, cuando se completan el crecimiento y la remodelación, se producen isoformas de titina más rígidas para aumentar la eficiencia de bombeo. En la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, las paredes cardíacas engrosadas, el tejido conjuntivo intercalado y los filamentos de titina más rígidos pueden provocar un llenado deficiente de los ventrículos.
Las células del músculo cardíaco son prácticamente incapaces de renovarse por sí mismas en los adultos. Sin embargo, la actividad de bombeo constante del músculo cardíaco ejerce una presión tan severa sobre la titina que las proteínas gastadas deben descomponerse y reemplazarse cada tres o cuatro días. «Las propiedades mecánicas de las proteínas de titina son difíciles de ajustar», dice Gotthardt. «Pero ahora podemos intervenir en el proceso que precede a la síntesis de proteínas, que es el empalme alternativo». El empalme alternativo es un truco inteligente que la naturaleza ha ideado para crear una variedad de proteínas similares basadas en un solo gen que incluye las diferentes formas de titina. Este proceso está controlado por factores de empalme. «Uno de estos, el regulador maestro RBM20, es un objetivo adecuado que podemos abordar terapéuticamente», explica Gotthardt.
Victor Badillo Lisakowski (izquierda) y el Dr. Michael Radke (derecha) del Laboratorio del profesor Michael Gotthardt «Neuromuscular and Biología Celular Cardiovascular». En la pantalla: datos originales del examen de ultrasonido del corazón del ratón con y sin tratamiento. Crédito: M. Gotthardt, MDC
El agente antisentido desactiva RBM20
RBM20 determina las propiedades elásticas, contráctiles y eléctricas de las cámaras del corazón. Su importancia se demostró en experimentos preliminares con ratones que, debido a una deleción, pueden producir solo la mitad de RBM20 que los ratones normales: en los ratones deficientes, hubo un cambio hacia isoformas de titina más elásticas. Junto con los investigadores de Ionis, los científicos ahora comenzaron a buscar una forma de influir en RBM20. «Nos sorprendió la facilidad con la que esto se podía hacer», dice Gotthardt, a saber, con oligonucleótidos antisentido (ASO). Estas son cadenas cortas de ácidos nucleicos monocatenarios que se producen sintéticamente. Se unen específicamente a la secuencia de ARN complementaria, el modelo de la proteína objetivo, bloqueando así su síntesis.
Dr. Michael Radke, autor principal del estudio, primero probó con éxito los ASO en ratones con paredes cardíacas más rígidas. Su colega Victor Badillo Lisakowski luego cultivó células del músculo cardíaco derivadas de células madre humanas en tejido cardíaco artificial. Las diminutas estructuras 3D pueden estimularse para que se contraigan y se relajen cuando encuentran resistencia, lo que les permite imitar la acción de bombeo del corazón. Este tejido de corazón artificial también mostró qué efecto tuvo el tratamiento: los investigadores pudieron demostrar que las moléculas de ASO realmente penetran en las células y desencadenan la respuesta deseada. «Estas pruebas en tejido cardíaco artificial fueron un paso importante, porque las secuencias primarias de titina no son idénticas en ratones y humanos», dice Radke.
Victor Badillo Lisakowski cultivó células de músculo cardíaco a partir de células madre humanas y las usó para cultivar tejido de corazón artificial. Crédito: M. Gotthardt, MDC
¿Una inyección semanal?
Por primera vez, los oligonucleótidos antisentido se han utilizado con éxito para influir terapéuticamente en el empalme alternativo en enfermedades cardíacas. Los investigadores de Ionis pudieron estabilizar la molécula sensible de tal manera que llega a los músculos estriados en el modelo de ratón y no se degrada en la sangre, el hígado ni se elimina por los riñones. La mayor parte termina en el corazón y parte ingresa al músculo esquelético. «Sin embargo, en el modelo de ratón, observamos que no tiene un efecto perturbador si se forman mayores cantidades de titina elástica en el músculo esquelético», dice Radke.
La insuficiencia cardíaca es una enfermedad crónica que requiere tratamiento. «Así que tratamos a nuestros ratones durante un período de tiempo más largo y pudimos ver los efectos duraderos del tratamiento», dice Gotthardt. El enfoque terapéutico aún necesita algo de trabajo, dice, y agrega: «Una mejora con respecto a una inyección semanal, con la que muchos pacientes ya están familiarizados por la insulina o la heparina, sería la administración oral».
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Se descubren mecanismos patogénicos en enfermedades cardíacas Más información: La inhibición terapéutica de RBM20 mejora la función diastólica en un modelo de insuficiencia cardíaca murina y tejido cardíaco humano diseñado, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abe8952 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: Restauración de la elasticidad cardíaca en un modelo de insuficiencia cardíaca ( 2021, 1 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-heart-elasticity-failure.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.