Restaurar el sueño normal reduce la acumulación de beta-amiloide en un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer
La línea blanca representa un hipnograma que indica en qué estado se encuentra el cerebro durante el sueño: vigilia activa, vigilia tranquila, sueño con movimientos oculares rápidos (REM), o sueño de ondas lentas (SWS). En animales normales (y humanos), es típico fluctuar entre diferentes estados a lo largo del tiempo de sueño. La actividad del núcleo reticular talámico (TRN) es fundamental durante el sueño, ya que ayuda a mantener estados de sueño estables y promueve el patrón de actividad neuronal que subyace al SWS. (Abajo a la izquierda) Sin embargo, en ratones y pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), la actividad de la TRN es más baja de lo normal. Cuando la TRN no está activa, el sueño se fragmenta. Además, se pasa menos tiempo en SWS, el sueño reparador profundo durante el cual el cerebro elimina las toxinas y los metabolitos producidos a lo largo del día. Con el tiempo, los niveles reducidos de SWS conducen a la acumulación de péptidos A que forman placas asociadas con la EA y contribuyen a la progresión de la enfermedad. (Abajo a la derecha) La activación terapéutica de la TRN en ratones con AD restableció el mantenimiento del sueño y mejoró el SWS, normalizando efectivamente los patrones de sueño de los ratones. La activación de la TRN cada día cuando los ratones se fueron a dormir condujo a una mejora sostenida del sueño y redujo la acumulación de placas en el cerebro, lo que ralentizó de manera efectiva la progresión de la enfermedad. Crédito: Jeannie Chin y Rohan Jagirdar
Múltiples estudios en humanos y modelos de ratones indican que las interrupciones del sueño aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) al aumentar la acumulación de proteínas relevantes para la enfermedad, como la beta-amiloide (A-beta) en el cerebro. En el estudio actual, un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine descubrió que, en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, restaurar el sueño normal al normalizar la actividad del núcleo reticular talámico (TRN), una región del cerebro involucrada en el mantenimiento sueño estable, redujo la acumulación de placas A-beta en el cerebro.
Publicado en la revista Science Translational Medicine, el estudio sugiere que TRN no solo puede desempeñar un papel impulsor previamente insospechado en los síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer, sino que también restaurar su actividad normal podría ser un enfoque terapéutico potencial para esta condición grave.
La TRN está tranquila en la EA
«Nuestro interés en estudiar la TRN en el contexto de la enfermedad de Alzheimer comenzó cuando observamos en un modelo animal que la actividad de la TRN generalmente se reducía en comparación con la actividad TRN de los animales sin la afección», dijo la autora correspondiente, la Dra. Jeannie Chin, profesora asociada de neurociencia en Baylor.
Cuando dormimos, la TRN es, en general, más activa que cuando estamos despiertos, explicó Chin. . Esta mayor actividad de TRN reduce la percepción de la información sensorial periférica. En consecuencia, cuando dormimos, normalmente no somos conscientes de los sonidos, las luces y otras sensaciones, lo que nos ayuda a dormir bien por la noche.
«Observar que el TRN en nuestro modelo animal era menos activo que en los animales sin la afección, investigamos la posibilidad de que una TRN tranquila pudiera ser el motivo de las interrupciones del sueño que son comunes en las personas con enfermedad de Alzheimer», dijo el primer autor, el Dr. Rohan Jagirdar, instructor en el laboratorio Chin.
En los cerebros de ratones y humanos con enfermedad de Alzheimer (EA), se acumulan placas amiloides, como se ve aquí en los cerebros de ratones con EA. La activación de una parte específica del cerebro llamada núcleo reticular talámico (TRN) en ratones con AD disminuyó la fragmentación del sueño y aumentó el sueño de ondas lentas, el sueño reparador profundo durante el cual el cerebro elimina las toxinas y los metabolitos producidos durante el día. La activación de la TRN cada día cuando los ratones se fueron a dormir condujo a una mejora sostenida del sueño y redujo la acumulación de placas en el cerebro, lo que ralentizó de manera efectiva la progresión de la enfermedad. Crédito: Rohan Jagirdar
Los investigadores comenzaron determinando si los ratones con enfermedad de Alzheimer se despertarían con más frecuencia que los ratones sin la enfermedad durante las horas normales de sueño. Usando un sistema inalámbrico para registrar la actividad cerebral de los animales, los investigadores descubrieron que, de hecho, los ratones con Alzheimer se despertaron un 50% más de veces que los ratones sin Alzheimer. Además, los ratones con Alzheimer obtuvieron menos de la cantidad normal de sueño de ondas lentas, el sueño reparador profundo durante el cual los productos de desecho y los metabolitos se eliminan del cerebro. Esto se observó en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad, antes de que los animales desarrollaran déficits de memoria.
«Este hallazgo es relevante para la condición humana, ya que la investigación ha demostrado que la fragmentación del sueño y otras alteraciones del sueño en personas cognitivamente normales se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer», dijo Chin. «Cuando los ratones con AD envejecieron, llegando a los tres a cinco meses, su sueño continuó interrumpiéndose y también presentaron déficits de memoria».
TRN silencioso relacionado con la carga de placa A-beta
En el modelo animal de AD, niveles mensurables de A-beta comenzaron a aparecer en el cerebro cuando los ratones alcanzaron aproximadamente un mes de edad y comenzaron a depositarse en placas aproximadamente a los seis meses de edad.
» Evaluamos si la fragmentación del sueño y la reducción del sueño de ondas lentas que observamos en nuestro modelo de ratón con AD podrían estar asociadas con la acumulación de A-beta en etapas posteriores, al examinar ratones de seis a siete meses de edad», dijo Jagirdar. «Descubrimos que la magnitud de la fragmentación del sueño estaba directamente relacionada con la carga de placa en el cerebro de ratones con AD de seis meses».
En conjunto, estos hallazgos muestran que los ratones con AD presentan interrupciones en el sueño que podrían influir en la acumulación de proteínas involucradas en la progresión de la enfermedad.
Además, Chin, Jagirdar y sus colegas analizaron tejidos post mortem de pacientes que tenían la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o ninguna de esas afecciones. Descubrieron que, tal como habían encontrado en el modelo de ratón, las neuronas en el TRN de los pacientes de Alzheimer mostraban signos de haber sido menos activas en comparación con los controles. Además, los cerebros de pacientes con AD con el TRN menos activo tenían la mayor deposición de placa A-beta. Estos hallazgos respaldan la posibilidad de una relación entre la actividad reducida de TRN y el aumento de la acumulación de proteínas causantes de enfermedades en la EA.
La imagen muestra una región específica del cerebro llamada núcleo reticular talámico (TRN, en rojo), que es menos activo en ratones y pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). La activación de la TRN en ratones con EA disminuyó la fragmentación del sueño y aumentó el sueño de ondas lentas, el sueño reparador profundo durante el cual el cerebro elimina las toxinas y los metabolitos producidos a lo largo del día. La activación de la TRN cada día cuando los ratones se fueron a dormir condujo a una mejora sostenida del sueño y redujo la acumulación de placas en el cerebro, lo que ralentizó de manera efectiva la progresión de la enfermedad. Crédito: Rohan Jagirdar
¿Podría reactivar TRN mejorar la condición?
Usando un sistema quimiogenético, una tecnología que permite activar químicamente células específicas, el equipo activó neuronas TRN en el modelo animal. Después de una sola ronda de activación quimiogenética de la TRN, los ratones AD se despertaron con menos frecuencia y pasaron más tiempo en un sueño de ondas lentas, signos de una mejor actividad del sueño.
«Fue emocionante ver que, después de Al recibir la activación quimiogenética de la TRN diariamente durante un mes, los ratones con AD mostraron una activación sostenida de las neuronas TRN, mejoras consistentes en el sueño y, notablemente, una acumulación reducida de A-beta», dijo Chin.
Los investigadores señalan señalar que, aunque este enfoque parece mejorar la interrupción del sueño y la deposición de A-beta en este modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, no todas las alteraciones del sueño involucran TRN.
«Las alteraciones del sueño están asociadas con una serie de trastornos y surgen por diversas causas», explicó Jagirdar. «Apuntar a la TRN puede no ser tan eficaz si la alteración del sueño se debe a causas no relacionadas, como la apnea obstructiva del sueño o el síndrome de piernas inquietas».
«Nuestros hallazgos respaldan que la activación selectiva de la TRN es una estrategia prometedora». intervención terapéutica para mejorar los trastornos del sueño y retardar la acumulación de A-beta en la EA», aseguró Chin.
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El historial del sueño predice la patología de Alzheimer en la vejez Más información: La restauración de la actividad en el núcleo reticular talámico mejora la arquitectura del sueño y reduce la acumulación de A en ratones, Science Translational Medicine (2021) . www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh4284 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Restaurar el sueño normal reduce la amiloide -acumulación beta en el modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer (3 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-amyloid-beta-accumulation-mouse-alzheimer-disease.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.