Retrovirus reutilizados
Célula B WIKIMEDIA, BRUCEBLAUSLas secuencias retrovirales en los genomas de los mamíferos son los restos de antiguas infecciones virales y, en su mayor parte, su expresión está suprimida. Pero un informe publicado hoy (18 de diciembre) en Science sugiere que, en las células B, un tipo particular de antígeno puede estimular la transcripción de estas reliquias virales, lo que a su vez provoca la proliferación celular y la producción de anticuerpos.
La obra es un “tour de force” dijo Michael Cancro, profesor de patología y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el estudio. «Bien puede ser el artículo seminal para resolver este enigma de larga data de qué hace exactamente un antígeno TI-2 para que estas células B se activen».
Los antígenos TI-2 son tan llamado así porque pueden estimular las células B para producir anticuerpos de una manera independiente de las células T (TI). A diferencia de los antígenos proteicos, que necesitan células T colaboradoras para…
Un equipo dirigido por el premio Nobel Bruce Beutler en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas examinó un gran número de ratones mutantes, cada uno con defectos en diferentes genes relacionados con la inmunidad. ver cuál, en su caso, no pudo producir los anticuerpos esperados en respuesta a un antígeno TI-2 conocido. Los investigadores encontraron tres: uno con una vía de detección de ARN citoplasmático defectuosa causada por una mutación en la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) y dos con defectos en la vía de detección de ADN citoplasmático causado por mutaciones en cGMP-AMP sintasa (cGAS) y estimulador de interferón. (STING).
El requisito de estas vías de detección de ARN y ADN, que detectan y señalan la presencia de ácidos nucleicos extraños, fue un poco desconcertante, dijo Beutler. Nos preguntamos ¿De dónde viene el ADN o el ARN? [Después de todo], no estaban dando ningún ácido nucleico a estos ratones.
Resultó que TI-2 estimuló las células B para producir una amplia gama de transcritos de ARN de retrovirus endógeno (ERV) de todo el genoma. Estas transcripciones luego también se transcribieron inversamente en ADN. De hecho, el equipo demostró que tratar a los ratones con fármacos que inhiben la transcriptasa inversa no solo reducía el ADN derivado de ERV, sino también la producción de anticuerpos inducidos por TI-2.
Si el mecanismo es cierto en humanos, entonces los millones de personas que están infectadas con el VIH y que toman terapias combinadas con inhibidores de la transcriptasa inversa podrían tener problemas, señaló Didier Trono, profesor de virología y genética en el cole Polytechnique Fdrale de Lausanne que no participó en el trabajo. Es posible que no puedan responder a antígenos de variedades comunes, dijo, y por lo tanto podrían ser susceptibles a las infecciones. Sin embargo, agregó Beutler, la inhibición de la transcriptasa inversa no eliminó por completo la producción de anticuerpos inducida por TI-2 en los ratones porque todavía tiene la vía MAVS.
Aunque los hallazgos indican un papel para los ARN y ADN de ERV. En la señalización de TI-2, un experimento definitivo que bloquee la activación de toda la transcripción de ERV en el genoma para ver si la producción de anticuerpos se ve afectada sería muy difícil de realizar, dijo Trono. No podrá inactivar 500.000 secuencias diferentes.
Aún así, Trono dijo que cree que los ERV probablemente estén involucrados. Cuanto más miramos [ERVs], más nos damos cuenta de que aunque la mayoría de ellos son reprimidos definitivamente en la embriogénesis temprana, algunos de ellos permanecen expresados de una manera específica de tejido o están sujetos a mecanismos de represión que son lábiles, dijo.
¿Cómo podría haber evolucionado esta vía inesperada de TI-2 a ERV? Una vez que los elementos retrovirales se vuelven parte del genoma, entonces, por supuesto, están bajo selección positiva en beneficio del huésped, explicó Beutler. Parece que [su expresión] fue aprovechada, al menos en las células B. . . y se ha convertido en una parte integrada del mecanismo de señalización del receptor de células B.
Las vías de detección de ácido nucleico MAVS y cGAS-STING existen en muchos otros tipos de células, añadió Beutler. Es muy posible, por lo tanto, que una variedad de células estén poniendo a los invasores retrovirales de una sola vez a trabajar para sus propios fines.
M. Zeng et al., MAVS, cGAS y retrovirus endógenos en respuestas de células B independientes de T, Science, 346: 1486-92, 2014.
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