Ribosoma sintético de una sola unidad
Impresión artística de subunidades de ribosomas unidosERIK CARLSONEn todos los reinos de la vida, los ribosomas, las máquinas de síntesis de proteínas de las células, se componen de dos subunidades separadas. Así ha sido durante miles de millones de años, pero ahora, los científicos han unido las subunidades. Al hacerlo, han abierto las puertas tanto a nuevos descubrimientos sobre la biología de estas máquinas como a posibilidades para aplicaciones de biología sintética. Los resultados se publican hoy (29 de julio) en Nature.
«Es un artículo realmente inteligente y hay una gran cantidad de trabajo que lo subyace». dijo el biólogo molecular Harry Noller de la Universidad de California, Santa Cruz, quien no participó en el trabajo.
«Es muy emocionante», dijo. agregó Farren Isaacs de la Universidad de Yale, quien tampoco participó en el estudio. «Es un avance clave en la comprensión de la [función] del ribosoma y también en el establecimiento de un camino para alterar fundamentalmente el centro catalítico del ribosoma…
Los biólogos moleculares a menudo juegan con la maquinaria de las células para calcular cómo funcionan. Pero para máquinas antiguas como el ribosoma, tales retoques no son sencillos, dijo Alexander Mankin de la Universidad de Illinois, Chicago, quien dirigió el estudio. El centro catalítico del ribosoma es esencialmente intocable porque cada uno de los nucleótidos es tan importante que al manipularlo se mata el ribosoma y, por lo tanto, la célula, dijo.
Pero los beneficios potenciales de modificar la función del ribosoma son estupendo. Por ejemplo, los ribosomas podrían alterarse para producir proteínas a partir de aminoácidos sintéticos que resistan la degradación. Dichas proteínas podrían ser útiles para fabricar fármacos con actividad de larga duración. Los ribosomas podrían incluso diseñarse para producir cadenas de polímeros sintéticos en lugar de aminoácidos. En resumen, dijo Mankin, el ribosoma es visto como una de las máquinas más interesantes y atractivas para la biología sintética.
Para generar ribosomas capaces de tales hazañas mientras mantienen viva la célula huésped, una idea era crear ribosomas especializados versiones que leen transcritos específicos de ARN mensajero (ARNm), evitando así la interferencia con las funciones esenciales de los ribosomas normales. Con un ribosoma tan especializado, puedes hacer lo que quieras porque no es importante para la célula, explicó Mankin.
Pero ahí radica un segundo problema. Los ribosomas existen en dos partes, y en cada ronda de síntesis de proteínas, las subunidades pueden intercambiarse libremente, dijo Mankin. Esto significa que no hay nada que impida que las subunidades diseñadas alteren a sus contrapartes normales.
En teoría, unir las dos subunidades especializadas evitaría su interacción con los ribosomas de las células huésped, dijo Mankin. Sin embargo, dada la conservación evolutiva del sistema de subunidades separadas, la posibilidad de que un ribosoma diseñado funcionara como una sola unidad era bastante remota. Teníamos una idea clara de que estábamos tratando de hacer una locura, dijo, debería haber sido casi imposible.
Pero lo intentaron. Los ribosomas son una combinación de proteínas y moléculas de ARN ribosómico (ARNr). Entonces, para unir las subunidades, Mankin y sus colegas diseñaron una molécula de ARNr larga a partir de dos ARNr, 16S y 23S, que residen en la subunidad pequeña y grande, respectivamente. La unión de estos rRNA unió así las subunidades. El equipo realizó numerosas iteraciones del ARNr unido largo hasta que dio con uno que podría reemplazar con éxito los ARNr 16S y 23S normales de una célula bacteriana. Este no fue un experimento casual de fin de semana, dijo Noller. Este fue un gran esfuerzo.
Como siguiente paso, los investigadores alteraron el ribosoma anclado, al que llamaron Ribo-T, de modo que solo leyera ARNm especializados y no ARNm normales. Hicieron esto alterando una secuencia dentro del ARNr 16S que reconoce y se une a una secuencia específica en los ARNm, y luego alteraron esa secuencia en los ARNm elegidos para que corresponda. Se puede pensar en ello como la apertura de un sistema genético ortogonal dentro de la célula, dijo Isaacs.
La última pieza del rompecabezas fue mutar el centro catalítico intocable del ribosoma diseñado para ver si su función podría ser cambió. Como prueba de principio, el equipo demostró que, de hecho, podría mutar el núcleo catalítico de Ribo-T y permitir que el ribosoma sintético lea directamente una secuencia particular de ARNm que normalmente hace que los ribosomas normales se detengan.
realmente un gran logro, dijo Isaacs. La siguiente pregunta es, ¿pueden realmente construir sobre esto y, de manera más fundamental, desarrollar ese centro catalítico para permitir nuevos tipos de química? él continuó. Esa va a ser realmente la prueba definitiva.
C. Orelle et al., Síntesis de proteínas por ribosomas con subunidades ancladas, Nature, doi:10.1038/nature14862, 2015.
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