Riboswitch Flip mata bacterias
Parte de un riboswitchWIKIMEDIA, FDARDELInvestigadores de la compañía farmacéutica Merck han identificado un nuevo compuesto que mata bacterias con un objetivo inusual: una estructura reguladora de ARN llamada riboswitch. El equipo usó su fármaco, descrito en Nature hoy (30 de septiembre), para reducir con éxito una infección bacteriana experimental en ratones, lo que sugiere que la molécula podría conducir a la creación de un nuevo antibiótico. Además, los resultados indican que los riboconmutadores y otros elementos de ARN podrían ser objetivos hasta ahora poco apreciados para los antibióticos y otros fármacos.
“Encontrar un antibiótico con un nuevo objetivo. . . siempre ha sido uno de los santos griales del descubrimiento de antibióticos” dijo el bioquímico de ARN Thomas Hermann de la Universidad de California en San Diego, quien no participó en el trabajo. «Parece que eso es lo que ha logrado ahora el grupo de Merck».
La investigación del equipo comenzó con la idea de encontrar un compuesto que bloquee la vía de síntesis de la riboflavina bacteriana. La riboflavina es…
El equipo ideó una pantalla fenotípica simple pero muy inteligente, dijo Hermann. Los investigadores probaron aproximadamente 57.000 moléculas pequeñas sintéticas antibacterianas en cultivos de E. coli en busca de bacterias cuya capacidad letal fuera neutralizada por la presencia de riboflavina. Si el efecto de ese antibacteriano fue suprimido por la riboflavina, dijo Howe, entonces teníamos una buena posibilidad de que la molécula pequeña. . . se dirigía a la vía de la riboflavina.
El equipo encontró una molécula que cumplía con los criterios y la llamó ribocilo. Para investigar el mecanismo de acción de las moléculas, lo aplicaron a cultivos de E. coli hasta que surgieron colonias resistentes a su efecto. Luego, los investigadores secuenciaron los genomas completos de cada una de las cepas bacterianas resistentes para encontrar qué genes estaban mutados.
La mayoría de los medicamentos se dirigen a las proteínas, explicó Howe, por lo que asumimos que las mutaciones estarían en uno de los enzimas en la vía de síntesis de riboflavina. Pero resultó que, aunque las 19 cepas resistentes tenían mutaciones en un gen llamado RibB (que produce una de las enzimas de síntesis de riboflavina), las mutaciones no afectaron a la proteína en sí. Alteraron una parte no codificante de la transcripción del ARN mensajero: el riboconmutador.
Los riboconmutadores son elementos reguladores al comienzo de las transcripciones del ARN mensajero. Se unen a moléculas normalmente metabolitos que normalmente suprimen la expresión de transcritos. Entonces, en lugar de regular la enzima en sí, [ribocil] está regulando la producción de la enzima, dijo Howe.
De hecho, a través de ensayos con reporteros y experimentos de cristalización, el equipo confirmó que ribocil interactuaba directamente con RibB riboswitch, impidiendo la expresión de la proteína.
El noventa y nueve punto nueve por ciento de los objetivos de los fármacos son proteínas, dijo Hermann, pero estaban preparados para el resultado del 0,1 por ciento, y creo que eso es lo que realmente me gustó de este trabajo.
El equipo pasó a modificar la estructura química de los ribocilos, mejorando su eficacia letal y prolongando su eficacia dentro del cuerpo. Luego, los investigadores demostraron que esta versión mejorada de ribocil podría reducir efectivamente la carga bacteriana en ratones infectados con una debilitada E. cepa coli; las bacterias son incapaces de expulsar los fármacos de manera eficaz.
Se utilizaronE. coli debilitadas porque E. coli son expertos en expulsar ribocil y otros compuestos antes de que puedan hacer efecto. Será necesario encontrar una manera de mantener el ribocil en las bacterias y realizar otras mejoras antes de que pueda usarse como un antibiótico real, explicó Howe.
No [tengo] idea de si el ribocil terminará siendo un medicamento candidato, el bioquímico Gerry Wright de la Universidad McMaster en Ontario, Canadá, escribió en un correo electrónico a The Scientist, pero el trabajo es una prueba de principio, que es muy importante, y nos hace buscar nuevos áreas de la biología como objetivos para los antibióticos.
JA Howe et al., Inhibición selectiva de moléculas pequeñas de un elemento estructural de ARN, Nature, doi: 10.1038/nature15542, 2015.
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