Riesgo de resistencia cruzada a los antimicrobianos
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.WIKIMEDIA COMMONS, JANICE HANEY CARR, CDC
La lucha para superar las bacterias resistentes a los antibióticos parece crecer a diario. Una línea de investigación tiene como objetivo desarrollar una nueva clase de terapia antimicrobiana: los péptidos antimicrobianos (AMP), basados en pequeñas moléculas del sistema inmunitario innato que exhiben actividad microbicida e inmunomoduladora. Pero al igual que los antibióticos, las bacterias pueden desarrollar resistencia a los AMP, lo que corre el riesgo de que las bacterias también puedan resistir el primer brazo del sistema inmunitario humano.
En una nueva investigación publicada en Biology Letters, los científicos demuestran por primera vez que obligar a las bacterias a desarrollar resistencia a un AMP puede conferir cierta resistencia cruzada a un péptido natural de defensa del huésped.
El estudio es una “importante prueba de principio, ” dijo Gabriel Perron, un microbiólogo evolutivo de la Universidad de Harvard, que no participó en la investigación, por correo electrónico. Aunque estudios previos han mostrado la aparición de resistencia cruzada a los AMP antes, explicó Perron, esto es…
Es [un] [estudio] bastante importante, coincidió Angus Buckling, biólogo evolutivo de la Universidad de Exeter, que no participó en la investigación. Enfatiza el peligro de que el uso de un péptido terapéutico potencial pueda resultar en una resistencia cruzada a una defensina humana.
Los péptidos antimicrobianos son proteínas pequeñas con carga positiva producidas como parte del sistema inmunitario innato de organismos tan dispares como los anfibios. , insectos y humanos. Con una amplia variación en su secuencia y estructura, los AMP actúan sobre las bacterias al romper la membrana celular o deslizarse hacia el interior y afectar los procesos internos. Los AMP también pueden facilitar indirectamente la defensa microbiana al reclutar fagocitos en el sitio de la infección y aumentar la actividad de destrucción de las células inmunitarias. La amplia distribución de los AMP y la aparente falta de resistencia en las poblaciones bacterianas han hecho de los AMP un potencial terapéutico atractivo.
Sin embargo, las bacterias pueden desarrollar resistencia a los AMP bajo una fuerte presión selectiva in vitro. En 2003, Graham Bell, de la Universidad McGill, y Pierre-Henri Gouyon, de la Universidad Paris-Sud, publicaron un artículo en el que expresaban otra preocupación de que cuando evolucionara la resistencia cruzada, como seguramente sucedería, las bacterias podrían volverse resistentes no solo a los AMP adoptados para uso terapéutico, sino también a péptidos humanos endógenos.
Para probar esta posibilidad, Michelle Habets y Michael Brockhurst de la Universidad de Liverpool cultivaron Staphylococcus aureus con concentraciones crecientes de pexiganan, un AMP derivado de las ranas. Efectivamente, después de 14 pases a placas que contenían más pexiganan, las bacterias no solo desarrollaron resistencia al AMP terapéutico, sino que dos de las cinco cepas también mostraron resistencia cruzada a la defensina-1 de neutrófilos humanos (HNP-1).
Sin embargo, no todo el mundo está preocupado. Aunque Robert Hancock, de la Universidad de Columbia Británica, reconoce que la resistencia microbiana a los AMP debe abordarse durante el desarrollo terapéutico y que la resistencia cruzada es una posibilidad, señaló que la resistencia cruzada observada en este estudio es leve. El HNP-1 se encuentra en concentraciones de órdenes de magnitud más altas en los neutrófilos que las que usaron los investigadores para probar los aislamientos de S resistentes al pexiganano. aureus, explicó. Además, el pexiganan se probó en más de 800 personas en un ensayo clínico a gran escala para el tratamiento de las úlceras del pie diabético y, aunque no logró convertirse en una terapia antimicrobiana eficaz, los médicos no observaron signos de bacterias resistentes al pexiganan. Hasta que dicha resistencia a los AMP humanos se reproduzca en un modelo in vivo, Hancock no está convencido de que las preocupaciones sobre la resistencia cruzada estén bien fundadas.
Realmente necesitamos medicamentos, dijo Hancock, quien ve este enfoque. sobre las preocupaciones teóricas sobre la resistencia cruzada como tangencial a la preocupación más grande de la resistencia a los antibióticos.
Pero Brockhurst y otros sienten que tales investigaciones son necesarias ahora para evitar que se repita la batalla interminable contra la resistencia a los antibióticos. Brockhurst también señala otro aspecto preocupante de los datos: incluso una vez que se eliminó el pexiganano de los medios de cultivo, las bacterias conservaron la resistencia al AMP durante 100 generaciones bacterianas, lo que sugiere que la resistencia cruzada a los AMP endógenos puede ser difícil de eliminar. adquirirlo.
Por ahora, Brockhurst reconoce que este es solo el primer paso, y se necesitan estudios a más largo plazo para abordar mejor el nivel de resistencia cruzada que podría evolucionar en las bacterias. Pero incluso estos datos preliminares resaltan la importancia del pensamiento evolutivo en la salud pública, dijo Perron. Esta cuestión fundamental dirá mucho si es probable que los AMP sigan siendo eficaces durante un tiempo o si seguirán el mismo destino que los antibióticos clásicos.
MGJL Habets y MA Brockhurst, Therapeutic antimicrobial peptides may comprometer la inmunidad natural, Biology Letters, doi:10.1098/rsbl.2011.1203.
Corrección: esta historia se ha actualizado para indicar correctamente el nombre de Robert Hancock. El científico lamenta el error.
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