Salvando corazones que fallan

WIKIMEDIA, RAMADurante la insuficiencia cardíaca crónica, los músculos del órgano vital pierden lentamente su capacidad de contraerse. El bloqueo de la acción de microRNA-25 (miR-25), una molécula de ARN no codificante que regula la expresión génica, ayuda a restaurar la contractilidad de los músculos cardíacos en un modelo de ratón con enfermedad cardíaca crónica. fracaso, según un artículo publicado hoy (12 de marzo) en Nature. Los investigadores plantean la hipótesis de que miR-25 exacerba la insuficiencia cardíaca al unirse y evitar la traducción del ARNm que codifica la bomba de calcio SERCA2a, una proteína que es clave para la contracción del músculo cardíaco. El flujo de calcio dentro y fuera del citosol de las células del músculo cardíaco ayuda a regular las contracciones musculares rítmicas que hacen que el corazón lata.

El coautor del estudio Mark Mercola, investigador de cardiología en el Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham en La Jolla, California, dijo que hay razones para esperar que el camino hacia la clínica sea fácil para la terapéutica basada en ARN…

Estos experimentos son muy interesantes y emocionantes, Stefanie Dimmeler, directora de la Instituto de Regeneración Cardiovascular de la Universidad Goethe de Frankfurt en Alemania, escribió en un correo electrónico a The Scientist. Dimmeler no participó en el estudio. SERCA2a es un objetivo muy importante para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y su aumento con anti-miR [inhibidores de miARN] puede ser mucho más fácil que los enfoques de terapia génica probados actualmente, dijo.

Pero otros advirtieron que los resultados de los estudios parecen contradecir los de otros estudios sobre el papel de miR-25 en la insuficiencia cardíaca. Un artículo publicado el año pasado en Nature Cell Biology, por ejemplo, mostró que miR-25 estaba regulado a la baja durante la insuficiencia cardíaca y que inhibir miR-25 > pareció provocar enfermedades cardíacas en ratones. Antes de que pueda haber una discusión seria sobre las oportunidades terapéuticas para la inhibición de miR-25, creo que estas aparentes disparidades deben reconciliarse, Eric Olson, biólogo molecular del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. , escribió en un correo electrónico.

Mercola argumentó que las diferencias surgieron porque su equipo estudió un modelo de ratón con insuficiencia cardíaca más crónica, mientras que la investigación de Nature Cell Biology involucró a ratones con problemas cardíacos más agudos.

Mercola y sus colegas se concentraron en miR-25 después de una pantalla de 875 miRNAs. Los investigadores sabían que los niveles de SERCA2a caen durante la insuficiencia cardíaca humana, lo que provoca anomalías en la forma en que el calcio viaja dentro de las células del músculo cardíaco. Sospechaban que miARN podría desempeñar un papel en la represión de la bomba. En todo el cuerpo, los miARN regulan la expresión génica al unirse a los ARNm y causar que se destruyan o evitar que se traduzcan en proteínas.  

Los investigadores fusionaron nucleótidos que codifican SERCA2a con nucleótidos que codifican la proteína verde fluorescente, transfectaron el sensor en células de riñón embrionario humano y agregaron miARN sistemáticamente. Vieron una fuerte disminución en la fluorescencia de los reporteros en presencia de miR-25, lo que indica que se unía al ARNm de SERCA2a y lo reprimía.

Luego, los investigadores probaron miR -25 niveles en las células de seres humanos con insuficiencia cardíaca grave, y se descubrió que estaba regulado al alza. Cuando los investigadores elevaron los niveles de miR-25 en ratones vivos mediante la inserción genética de copias adicionales, descubrieron que los niveles de SERCA2a disminuían en los músculos del corazón y que la función cardíaca disminuía. A continuación, los investigadores suprimieron miR-25 en ratones utilizando un anti-miR y descubrieron que los niveles de SERCA2a aumentaban.

Finalmente, los investigadores indujeron experimentalmente insuficiencia cardíaca en ratones al contraer la aorta. Cuando inyectaron su anti-miR en los ratones con insuficiencia cardíaca, los animales mostraron una función cardíaca mejorada en comparación con los ratones con insuficiencia cardíaca que no recibieron el tratamiento. Detuvo la progresión [de la insuficiencia cardíaca] e incluso vimos una mejora, dijo Mercola.

Leon de Windt, biólogo molecular de la Universidad de Maastricht en los Países Bajos, cuestionó las conclusiones del equipo. De Windt dirigió el grupo detrás del artículo de Nature Cell Biology del año pasado que llegó a resultados aparentemente opuestos. Señaló varios artículos adicionales, aparte del suyo, que encontraron que miR-25 está regulado a la baja en la insuficiencia cardíaca. Además, de Windt dijo que después de que el equipo de Mercolas realizara la cirugía para inducir la insuficiencia cardíaca en el nuevo estudio, la función cardíaca del ratón no disminuyó lo suficiente como para ser comparable a los defectos funcionales asociados con la insuficiencia cardíaca humana.

Su modelo formalmente ni siquiera tiene insuficiencia cardíaca, mientras que los modelos animales (plural) que usamos en nuestro estudio claramente tienen insuficiencia cardíaca y vimos exactamente lo contrario, escribió en un correo electrónico.

Dimmeler, de Windts, coautor del artículo sobre Nature Cell Biology, sugirió otra explicación para las discrepancias: podría ser que el equipo de Mercolas haya usado un método ligeramente diferente para silenciar miR-25 que el que se usó en el papel contradictorio. Señaló que su propio laboratorio descubrió recientemente que bloquear tanto miR-92a como miR-25 con un solo anti-miR mejoraba la función cardíaca en cerdos, lo que sugiere que, en este modelo sistema, la disminución de miR-25 no tuvo un efecto negativo.

De Windt ahora está tratando de comprender mejor los resultados de Mercola eliminando genéticamente miR-25 en ratones y observando sus efectos, y estudiando las diferencias entre los métodos utilizados para suprimir miR-25 en los dos estudios.

Mercola, por su parte, planea próximamente reprimir miR-25 en otros modelos animales de insuficiencia cardiaca inducida. Esto ayudará a determinar si la terapia podría ser viable en humanos, dijo.

Nuestro trabajo actual muestra un ARN potencial terapéutico, dijo Mercola. Entonces, el siguiente paso lógico es abordar los problemas farmacológicos y farmacéuticos de cómo hacer un fármaco a partir de anti-miR-25.

C. Wahlquist et al., La inhibición de miR-25 mejora la contractilidad cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca, Nature, doi:10.1038/nature13073, 2014.

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