SARS-CoV-2 con deleciones genómicas escapa de un anticuerpo

ARRIBA: Las imágenes combinadas ilustran múltiples anticuerpos (verde y rojo) que se unen a la proteína de pico de SARS-CoV-2 de tipo salvaje, que es producida por células humanas (ADN en azul, izquierda). En las células (ADN en azul, derecha) que producen una versión de la proteína espiga con deleciones, algunos anticuerpos no se unen (ausencia de verde), mientras que otros (rojo) aún se adhieren bien. KEVIN MCCARTHY Y PAUL DUPREX

Cuando apareció por primera vez el SARS-CoV-2, el virus detrás de la pandemia de COVID-19, los científicos esperaban que evolucionara lentamente porque el virus copia su gran genoma de ARN con una polimerasa que también corrige errores, minimizando así la posibilidad de ciertos tipos de mutaciones Esta funcionalidad enzimática no está presente en otros virus de ARN como el de la gripe y el VIH, que acumulan polimorfismos de un solo nucleótido, donde un nucleótido se sustituye por otro, mucho más rápido que el SARS-CoV-2.

Esta estabilidad genómica se pensó que era una buena noticia para el diseño de vacunas, pero en los últimos meses se hizo evidente, con la aparición de B.1.1.7, B.1.351 y otras variantes, que el SARS-CoV-2 es mutable y podría luchar contra anticuerpos neutralizantes que van tras la proteína espiga del virus. En un estudio publicado como preimpresión en noviembre y publicado el 3 de febrero en Science, los investigadores demostraron que el SARS-CoV-2 tiende a eliminar porciones de ARN que codifican el N-terminal dominio (NTD) de la espiga, una mutación que su corrector no puede detectar. Estos hallazgos y los de otros grupos ofrecen una explicación de cómo surgen nuevas variantes del SARS-CoV-2 y escapan al reconocimiento de anticuerpos por parte del sistema inmunitario del huésped.

La eliminación representa una forma de alterar rápidamente un tramo completo de aminoácidos y alterar más rápidamente las estructuras a las que contribuyen esos aminoácidos, dice el coautor Kevin McCarthy, virólogo de la Universidad de Pittsburgh. Estas mutaciones podrían acelerar la evolución [del SARS-CoV-2] y luego complementar las mutaciones que ya se están produciendo.

El proyecto comenzó cuando dos médicos del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh contactaron a Paul Duprex, virólogo y director del Centro de Investigación de Vacunas de Pitt. Los médicos tenían un paciente con cáncer inmunocomprometido que falleció después de una infección por SARS-CoV-2 que duró 74 días y no respondió a los tratamientos comunes, incluidos Remdesivir y dexametasona. Entonces, Duprex y su equipo analizaron el genoma viral para ver si podían descubrir por qué la infección duró tanto tiempo. diagnóstico, los investigadores aislaron el ARN viral de varias variantes del SARS-CoV-2, que probablemente evolucionaron a partir de una infección inicial durante la larga enfermedad, y secuenciaron el gen S, que codifica la proteína espiga. Encontraron dos variantes que contenían diferentes deleciones de tres nucleótidos en el NTD de la proteína espiga.

Duprex mencionó los hallazgos a McCarthy, quien, con la ayuda de colaboradores, analizó los casi 150 000 casos de SARS-CoV-2. secuencias que se habían depositado a finales de octubre de 2020 en la base de datos de la Iniciativa mundial para compartir todos los datos sobre la influenza (GISAID). Los investigadores encontraron 1108 genomas virales que tenían deleciones de diferentes longitudes en el gen S, el 90 por ciento de los cuales estaban ubicados en uno de los cuatro sitios en el NTD.

Muchas de las deleciones estaban en muestras de pacientes que parecían ser infecciones persistentes, similar a la que experimentó el paciente de Pittsburgh. Y algunas de las nuevas variantes más preocupantes, incluida la B.1.1.7, identificada inicialmente en el Reino Unido, y la B.1.351, detectada por primera vez en Sudáfrica, tienen una o dos de estas breves eliminaciones en el NTD, junto con un grupo de mutaciones en el dominio de unión al receptor (RBD) de la espiga, que debe unirse al receptor ACE2 para ingresar a las células huésped.

Las deleciones en la secuencia de la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 (barra cian horizontal) afectan la forma de diferentes partes de la proteína (cian). El gráfico de barras de la izquierda muestra la frecuencia relativa de las supresiones recurrentes en las partes correspondientemente coloreadas de la proteína de punta. Las eliminaciones tienden a ocurrir fuera de la región que se une a las células al comienzo de la infección. KEVIN MCCARTHY Y PAUL DUPREX

Luego, los investigadores probaron si seis de estas eliminaciones interrumpirían la unión de anticuerpos. Tres de esas eliminaciones y una combinación de eliminaciones en el NTD eliminaron la capacidad de un anticuerpo aislado previamente de un paciente convaleciente para neutralizar el virus. Este anticuerpo específico perdió por completo su eficacia, pero el suero convaleciente, que contiene un conjunto completo de anticuerpos, no solo uno, neutralizó cada una de estas variantes.

Los anticuerpos son enjambres que observan las diferentes formas de diferentes partes de la molécula, por lo que no es todo o nada cuando pensamos en los enjambres de anticuerpos, pero absolutamente es todo o nada cuando piensas en este anticuerpo en particular, que se une en este espacio en particular, explica Duprex.

Variantes de eliminación de NTD y potencia de la vacuna

Los próximos pasos son catalogar los efectos de estas eliminaciones en una gran colección de muestras de plasma, incluidos los sobrevivientes y los receptores de vacunas, Theodora Hatziioannou, viróloga de la Universidad Rockefeller. en Nueva York que no formó parte del trabajo, le dice a The Scientist. Ella dice que esto podría ayudar a responder preguntas sobre la eficacia de la vacuna, la reinfección y si el diseño de las vacunas debe tener en cuenta las eliminaciones. Estas mutaciones son solo una parte de toda la variación observada en el pico en este momento.

Las vacunas Moderna y Pfizer/BioNTech, que son las dos únicas aprobadas para su uso en los Estados Unidos, incluyen ARN que codifica el Proteína espiga de longitud completa. Una vez inyectado en una persona, el ARN se traduce en proteína y el sistema inmunitario del receptor responde y desarrolla un recuerdo del encuentro. Según un rastreador de candidatos a vacunas COVID-19 publicado el 12 de febrero por la Organización Mundial de la Salud, 11 vacunas que inician la inmunidad solo al RBD del pico se encuentran en varias etapas de ensayos clínicos.

El mensaje para el mundo de las vacunas es que fue la elección correcta usar un pico de longitud completa. . . y aquellos otros, que basaron [estrategias] solo en el RBD, les faltan partes de la proteína, en este caso el resto del pico, particularmente el NTD, al que se ha demostrado que los pacientes generan una respuesta de anticuerpos, dice Gregory Ippolito, un inmunólogo de la Universidad de Texas (UT) en Austin que no participó en el trabajo. Ippolito y sus colegas, parte de un equipo dirigido por George Georgiou en UT Austin, publicaron una preimpresión en bioRxiv en diciembre que muestra que más del 80 por ciento de los anticuerpos contra porciones de la espiga en cuatro pacientes convalecientes unidas a dominios distintos al RBD. Por lo tanto, las vacunas que omiten porciones de la proteína espiga no le dan al sistema inmunitario de los receptores la oportunidad de desarrollar un complemento completo de anticuerpos para protegerlos del virus, y corren el riesgo de volverse menos efectivas cuando la proteína espiga muta.

El estudio también apunta a consideraciones para las terapias que brindan inmunidad pasiva, como los cócteles de anticuerpos, dice Jason Lavinder, otro miembro del equipo de UT Austin. Es importante incluir en esos cócteles no solo anticuerpos dirigidos por RBD, sino también anticuerpos dirigidos por NTD.

KR McCarthy et al., Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glicoproteína impulsada por anticuerpos escape, Ciencia, doi:10.1126/science.abf6950, 2021.