Se descubre que una proteína controla los impulsores del crecimiento normal y el cáncer

Crédito: CC0 Dominio público

Los investigadores han encontrado una enzima largamente buscada que previene el cáncer al permitir la descomposición de las proteínas que impulsan el crecimiento celular, y que causa cáncer cuando está desactivada.

Publicado en línea en Nature el 14 de abril, el nuevo estudio gira en torno a la capacidad de cada célula humana para dividirse en dos, y este proceso se repite hasta que una sola célula (el óvulo fertilizado) se convierte en un cuerpo con billones de células. Para cada división, una célula debe seguir ciertos pasos, la mayoría de los cuales son promovidos por proteínas llamadas ciclinas.

Dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU, el trabajo reveló que una enzima llamada AMBRA1 marca una clase clave de ciclinas para su destrucción por máquinas celulares que descomponen proteínas. El trabajo encuentra que el control de las ciclinas por parte de la enzima es esencial para el crecimiento celular adecuado durante el desarrollo embrionario, y que su mal funcionamiento provoca un crecimiento excesivo de células letales. Además, el estudio sugiere además que una clase de medicamento existente puede revertir tales defectos en el futuro.

Al igual que en un feto en desarrollo, las restricciones en la división celular son fundamentales para la prevención del crecimiento anormal y agresivo observado en los cánceres, y el nuevo estudio encuentra que las células han evolucionado para usar AMBRA1 para defenderse contra él.

«Nuestro estudio aclara las características básicas de las células humanas, proporciona información sobre la biología del cáncer y abre nuevas vías de investigación sobre posibles tratamientos», dice la autora correspondiente del estudio Michele Pagano, MD, presidenta del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone Health e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.

Nuevo supresor de tumores

El estudio actual aborda las tres ciclinas de tipo D, el subconjunto que debe vincularse con enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), específicamente CDK4 y CDK6, para que las células se dividan. Los autores encontraron que AMBRA1, como ligasa, une etiquetas moleculares a las tres ciclinas de tipo D, marcándolas para su destrucción. La comunidad científica no pudo reproducir los mecanismos propuestos anteriormente sobre cómo la célula elimina las ciclinas de tipo D. Por lo tanto, antes del nuevo estudio, un regulador central de las ciclinas de tipo D había permanecido esquivo durante un cuarto de siglo, dice Pagano.

El nuevo trabajo también reveló el papel de AMBRA1 en el desarrollo. Los ratones que carecían del gen AMBRA1, que codifica la enzima AMBRA1, desarrollaron un crecimiento descontrolado y letal del tejido que distorsionó el cerebro y la médula espinal en desarrollo. Los investigadores también descubrieron por primera vez que el tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 en ratones preñados que portaban embriones sin el gen AMBRA1 reducía estas anomalías neuronales.

En términos de cáncer, los autores analizaron bases de datos de pacientes para concluir que esos con una expresión de AMBRA1 por debajo de lo normal tenían menos probabilidades de sobrevivir al linfoma difuso de células B grandes, la forma más común de linfoma no Hodgkin en los Estados Unidos. Las causas de una menor expresión de AMBRA1 pueden incluir cambios aleatorios que eliminan el gen o dificultan la lectura de sus instrucciones codificadas.

Para confirmar el papel de AMBRA1 como supresor de tumores, los investigadores monitorearon el crecimiento de células cancerosas en ratones modelos de linfoma difuso de células B grandes, en colaboración con el autor del estudio Luca Busino, Ph.D., de la Universidad de Pensilvania. Cuando se trasplantaron células de linfoma de células B humanas a ratones, por ejemplo, los tumores sin el gen AMBRA1 crecieron hasta tres veces más rápido que aquellos con el gen. Mientras que el estudio dirigido por Langone de la NYU analizó el linfoma difuso de células B grandes, otros dos estudios dirigidos por la Universidad de Stanford y el Centro de Investigación de la Sociedad Danesa del Cáncer, publicados en la misma edición de Nature, encontraron que AMBRA1 faltante o desactivado es un factor clave en cáncer de pulmón.

Además, se sabe que las ciclinas tipo D se ensamblan con CDK4 y CDK6 en enzimas que fomentan el crecimiento celular tanto normal como anormal. Los medicamentos que inhiben CDK4 y CDK6 han sido aprobados por la FDA en los últimos años como terapias contra el cáncer, pero algunos pacientes tienen una respuesta más débil a los medicamentos. Al proporcionar información sobre este problema, el equipo actual descubrió que los linfomas que carecen de AMBRA1 son menos sensibles a los inhibidores de CDK4/6. Cuando falta el gen AMBRA1, los niveles de ciclinas tipo D aumentan lo suficiente como para formar complejos con otra CDK (CDK2), que, debido a su estructura, no puede ser inactivada por los inhibidores de CDK4/6.

» Esto convierte a AMBRA1 en un marcador potencial para la selección de pacientes más adecuados para la terapia con inhibidores de CDK4/6″, dice el primer autor Daniele Simoneschi, Ph.D., coordinador sénior de investigación en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone Health. Como próximo paso, dice que el equipo planea estudiar el efecto de combinar inhibidores de CDK4/6 con inhibidores de CDK2 en tumores con AMBRA1 bajo, así como en aquellos con mutaciones en ciclinas tipo D que los hacen insensibles a AMBRA1.

Explorar más

Una nueva estrategia para evitar que los tumores más agresivos generen resistencia a la quimioterapia Más información: CRL4AMBRA1 es un regulador maestro de las ciclinas tipo D, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03445-y Información de la revista: Nature

Proporcionado por NYU Langone Health Cita: Se descubrió que la proteína controla los impulsores del crecimiento normal y el cáncer (2021, 14 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-protein-drivers-growth-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.