Se encuentra que falta un punto de control inmunitario en la diabetes tipo 1

Vea el video completo aquíEUREKALERT, ANDREA PANIGADALa diabetes tipo 1 es causada por la destrucción de la ß células del páncreas por las propias células T del cuerpo. Pero, en primer lugar, ¿por qué estas células causan tantos estragos y cómo podrían detenerse?

Un informe publicado hoy (15 de noviembre) en Science Translational Medicine sugiere que los sistemas inmunológicos de ambos los ratones diabéticos y los humanos carecen de una proteína supresora llamada ligando de muerte programada 1 (PD-L1), que normalmente mantiene bajo control la actividad de las células T. El aumento de los niveles de PD-L1 en las células madre inmunitarias restauró estas células’ capacidad para domesticar las células T en cultivo y para prevenir la hiperglucemia cuando se transfieren a ratones diabéticos.

“Este es un gran trabajo” dice Camillo Ricordi de la Fundación del Instituto de Investigación de la Diabetes en Florida, quien no participó en el estudio. «El nombre completo del juego ahora [en la investigación de la diabetes] es modular la respuesta inmune y…

PD-L1 es quizás más conocido en estos días como un objetivo en inmunoterapias contra el cáncer llamadas inhibidores de puntos de control, que tratar de poner fin a su actividad inmunosupresora. La proteína funciona al unirse a su receptor (PD-1) en las células T, lo que a su vez evita que estas células proliferen y se vuelvan demasiado destructivas durante las respuestas inmunitarias. Algunos tumores producen grandes cantidades de PD-L1 para evitar la aniquilación por parte de las células T.

En raras ocasiones, las personas que tomarían una de estas inmunoterapias contra el cáncer desarrollarían diabetes en unas pocas semanas o unos meses, dice Mark Atkinson. del Instituto de Diabetes de la Universidad de Florida, que tampoco participó en la investigación. Cuando combina estos informes de casos con el descubrimiento de que una desactivación genética de PD-L1 en ratones con diabetes conduce a una enfermedad agravada y acelerada, no es sorprendente que el PD-L1 ahora esté despertando mucho interés en el campo de la diabetes. dice.

Paolo Fiorina, de la Facultad de Medicina de Harvard y de la Universidad de Milán, se encuentra entre los investigadores de la diabetes que han desarrollado un interés en los reguladores de puntos de control. Su equipo había estado estableciendo el uso de células madre y progenitoras hematopoyéticas autólogas (HSPC) como tratamiento para pacientes con diabetes tipo 1, cuando se descubrió que PD-L1 es el mediador probable de los efectos inmunosupresores naturales de estas células.

El nombre completo del juego ahora [en la investigación de la diabetes] es modular la respuesta inmune y tratar de restaurar la autotolerancia.Camillo Ricordi, Fundación del Instituto de Investigación de la Diabetes

Ahora, Fiorina y su equipo han descubierto que PD-L1 es inusualmente bajo en HSPC de ratones diabéticos (NOD) no obesos, un modelo de diabetes tipo 1 y pacientes con la enfermedad. Ellos plantearon la hipótesis de que aumentar los niveles de PD-L1 en estas células podría hacer que los tratamientos de HSPC sean más efectivos.

Los investigadores primero probaron su idea con células de ratón, las modificaron genéticamente para producir más PD-L1 y las mezclaron con T células en presencia de un antígeno celular. En comparación con el cultivo conjunto de células T con HSPC no modificadas, el cultivo conjunto con células modificadas genéticamente resultó en menos células T que expresaron citoquinas inflamatorias en respuesta al antígeno.

Además, la transferencia de las HSPC modificadas genéticamente a Los ratones NOD con hiperglucemia, una consecuencia de la diabetes tipo 1, dieron como resultado un tráfico específico de células al páncreas, donde redujeron la inflamación de los islotes (hogar de las células). Esto condujo a la restauración a largo plazo de los niveles normales de glucosa en sangre. Las demás respuestas inmunitarias de los animales no se vieron afectadas.

Los investigadores también demostraron que podían elevar los niveles de PD-L1 en HSPC tanto de ratón como de humano por medios farmacológicos, utilizando un cóctel de moléculas pequeñas. Al igual que las células modificadas genéticamente, estas HSPC podrían inmunosuprimir las células T en cultivo y, en el caso de las células de ratón, podrían restaurar los niveles normales de glucosa en sangre in vivo, aunque con menos eficacia que las células modificadas genéticamente.

Manipulaciones farmacológicas son definitivamente más seguros que la terapia génica basada en retrovirus, que puede causar mutaciones tóxicas, explica Fiorina. Sin embargo, los enfoques genéticos son estables, a largo plazo y muy potentes, dice, por lo que sería deseable encontrar un enfoque genético más seguro para uso clínico.

Hasta la fecha, hay aproximadamente 700 formas en que usted puede prevenir o revertir la diabetes en ratones NOD, dice Atkinson, pero no hay manera. . . para prevenir o revertir la diabetes tipo 1 en humanos. Él piensa, sin embargo, que debido a las similitudes entre ratones y humanos con respecto a PD-L1 y los efectos de la inhibición de PD-1 en pacientes con cáncer, estas moléculas podrían tener importancia humana. Con Fiorina ya en las etapas de planificación de los ensayos clínicos, puede que no pase mucho tiempo antes de que lo sepamos.

M. Ben Nasr et al., La sobreexpresión genética de PD-L1 o la restauración farmacológica en células madre y progenitoras hematopoyéticas revierten la diabetes autoinmune, Science Translational Medicine, 9:eaam7543, 2017.

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