Se encuentran nuevos vínculos genéticos con enfermedades oculares raras

Una imagen de microscopía electrónica de células retinales humanas analizadas en un nuevo estudio sobre una enfermedad ocular rara conocida como MacTel. Las células se crearon utilizando tecnología de células madre pluripotentes inducidas. Crédito: Kevin Eade, Scott Henderson y Kimberly Vanderpool

Un análisis de miles de genomas de personas con y sin la rara enfermedad ocular conocida como MacTel ha revelado más de una docena de variantes genéticas que probablemente están causando que la condición se desarrolle y empeore para una parte importante de los pacientes.

El descubrimiento, realizado por un equipo de científicos de Scripps Research y el Lowy Medical Research Institute, en colaboración con la Universidad de Columbia en Nueva York y la UC San Diego, brinda una nueva vía para el diagnóstico y el tratamiento. También arroja luz sobre aspectos fundamentales del metabolismo en la retina, un tejido con una de las demandas energéticas más altas del cuerpo humano. Los hallazgos aparecen hoy en la revista Nature Metabolism.

«Es emocionante descubrir nuevas respuestas a las muchas preguntas que rodean esta rara y compleja enfermedad ocular», dice Martin Friedlander, MD, Ph.D., profesor de Scripps Investigador y presidente del Lowy Medical Research Institute en La Jolla. «Aunque sabíamos que MacTel tiene un componente genético, las variantes precisas seguían siendo esquivas. Estos hallazgos servirán como trampolín para futuras investigaciones científicas y como guía para posibles objetivos terapéuticos».

MacTel, abreviatura de «telangiectasia macular tipo 2», es una enfermedad ocular progresiva y debilitante que ocurre en aproximadamente una de cada 5000 personas, o alrededor de 2 millones de personas en todo el mundo. Una enfermedad de la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo, MacTel provoca un deterioro gradual de la visión central, lo que interfiere con tareas críticas como leer y conducir.

Reconstruyendo el rompecabezas

Durante más de 15 años, los científicos han colaborado en un esfuerzo internacional, el Proyecto MacTel, para encontrar la causa de MacTel y desarrollar tratamientos. Estudios anteriores encontraron que los pacientes tenían niveles bajos de un aminoácido llamado serina en el torrente sanguíneo. Sin embargo, si bien la serina es esencial para muchos procesos biológicos, en ese momento no se sabía que afectara la salud ocular.

En 2019, Friedlander y sus colegas encontraron la conexión. Hicieron un gran descubrimiento de que los niveles bajos de serina eran responsables de la acumulación de lípidos tóxicos, que causan la muerte de las células fotorreceptoras. Pero aun así, quedaban muchas preguntas. Por ejemplo, ¿qué causó la disminución de la serina? La investigación continuó.

En el nuevo estudio, Rando Allikmets, Ph.D., de la Universidad de Columbia, utilizó un enfoque alternativo para encontrar factores genéticos de la enfermedad. En lugar de evaluar mutaciones individuales en genes, él y su equipo analizaron grupos de mutaciones, lo que les dio una mayor capacidad para identificar genes causantes de enfermedades en una pequeña población de personas con MacTel.

Un gen, PHGDH, había significativamente más variantes en pacientes con MacTel que en aquellos sin la enfermedad. El equipo identificó 22 variantes raras en PHGDH que, en conjunto, representan aproximadamente del 3 al 4 por ciento de los casos de MacTel. Es probable que existan muchas más variantes, pero aún no se han encontrado un desafío considerando la pequeña población de pacientes con diversas causas genéticas.

Implicaciones para otras enfermedades

PHGDH es una enzima clave que permite que el cuerpo para producir serina, y estos estudios proporcionaron el vínculo largamente buscado con la baja serina observada en pacientes con MacTel. Su función es esencial para la salud de las neuronas en el ojo y en otras partes del cuerpo.

Se sabe que varias de las variantes genéticas identificadas en el estudio causan neuropatías raras y graves cuando ambos alelos o copias del gen, se ven afectados. En el caso de MacTel, solo se ve afectado un único alelo, lo que resulta en una pérdida parcial de la función enzimática, lo que conduce a la degeneración de la retina.

Muchas de estas variantes en PHGDH se identificaron por primera vez y se predijo que causaría defectos en el gen, y el grupo de Friedlander trabajó para confirmarlo. Probaron directamente si cada una de las múltiples variantes identificadas en los pacientes con MacTel son realmente dañinas para la función de la PHGDH y descubrieron que lo eran.

«El gen de la PHGDH es esencial para la producción de serina, que desempeña un papel central en el metabolismo celular», dice Kevin Eade, Ph.D., ex asociado postdoctoral de Scripps Research y científico sénior en el Lowy Medical Research Institute. «A través de análisis genéticos y experimentos en tejido retiniano derivado de humanos, pudimos confirmar que incluso una pérdida parcial de la función PHGDH puede tener un efecto dañino en la retina».

Luego, los científicos utilizaron tallos pluripotentes inducidos por humanos células para generar células retinales especializadas que contenían una de las mutaciones PHGDH asociadas a MacTel. Descubrieron que una mutación de PHGDH en estas células conduce a la producción de un lípido tóxico que anteriormente se había demostrado que causaba MacTel.

Visión para una terapia

Al comprender mejor el papel de PHGDH en MacTel, los científicos tienen la esperanza de poder comenzar a trazar posibles enfoques de tratamiento.

«Todavía tenemos mucho que aprender sobre esta rara enfermedad, incluso por qué los cambios sistémicos en el metabolismo de la serina conducen a la degeneración de la retina», dice Marin Gantner. , Ph.D., científico principal del Lowy Medical Research Institute y graduado de doctorado de Scripps Research. «Hemos recorrido un largo camino en la identificación de vínculos con la enfermedad, y cada paso proporciona nuevos conocimientos que se pueden aprovechar para crear una terapia».

Explore más

El descubrimiento genético da una idea de las causas de las enfermedades oculares Más información: Eade, K., Gantner, ML, Hostyk, JA et al. El defecto de biosíntesis de serina debido a la haploinsuficiencia de PHGDH causa enfermedad retiniana. Nat Metab 3, 366377 (2021). doi.org/10.1038/s42255-021-00361-3 Información de la revista: Nature Metabolism

Proporcionado por el Instituto de Investigación Scripps Cita: Se encuentran nuevos vínculos genéticos con enfermedad ocular (2021, 23 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-genetic-links-rare-eye-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.