En organoides cerebrales de pacientes con síndrome de Leigh, las neuronas no maduran adecuadamente. Esto se debe a una alteración en la activación del metabolismo mitocondrial en las células que generan las neuronas que se denominan precursores neurales. Los autores demuestran que ayudar a la activación del metabolismo mitocondrial en los precursores neuronales puede revertir los defectos. Lo lograron usando dos estrategias que pueden ser aplicables en las clínicas: 1) corrección génica con CRISPR/Cas9 o entrega viral del gen saludable, 2) aumento de la expresión del regulador metabólico PGC1-alfa usando el fármaco aprobado por la FDA Bezafibrato. Crédito: Dra. Agnieszka Rybak-Wolf
El síndrome de Leigh es la enfermedad mitocondrial más grave en los niños. Provoca debilidad muscular severa, defectos de movimiento y discapacidad intelectual. Por lo general conduce a la muerte dentro de los primeros años de vida. Actualmente no se dispone de un tratamiento causal. Uno de los genes frecuentemente mutados en los pacientes es SURF1, que codifica para una proteína involucrada en el proceso de generación de energía en las células. Los modelos animales no recapitularon los defectos observados en los pacientes portadores de mutaciones en SURF1. Por lo tanto, los científicos no tenían la herramienta para comenzar a comprender los mecanismos de la enfermedad e identificar posibles objetivos para el tratamiento. Informan sobre el primer modelo humano para esta rara enfermedad en Nature Communications, publicado el 26 de marzo.
El grupo del Prof. Alessandro Prigione en el Departamento de Pediatría General del Hospital Universitario de Duesseldorf, Alemania, en colaboración con los grupos del Prof. Markus Schuelke en el Departamento de Neuropediatría, Charite Universitaetsmedizin Berlin, y el Prof. Nikolaus Rajewsky en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín (BIMSB), el Centro Max Delbrueck de Medicina Molecular (MDC), han desarrollado el primer modelo humano del síndrome de Leigh causado por mutaciones SURF1.
Para lograrlo, los autores emplearon la tecnología de reprogramación celular, que permite convertir células de la piel en células madre capaces de generar neuronas. Luego utilizaron las tijeras moleculares CRISPR/Cas9 para eliminar con precisión la mutación de las células del paciente e introducir las mutaciones en las células de control. Por lo tanto, los autores pudieron investigar el efecto específico de las mutaciones SURF1 en un entorno genético controlado. Luego generaron neuronas y organoides cerebrales, que tienen una estructura tridimensional y reproducen las características del desarrollo temprano del cerebro humano.
Usando estos modelos, los autores descubrieron que los defectos neuronales observados en los pacientes pueden ser causado por un déficit de energía que se produce a nivel de los precursores neurales, que son las células que generan las neuronas. Estos defectos de energía conducen a una ramificación neuronal insuficiente, lo que provoca una función cerebral inadecuada durante el desarrollo. Finalmente, los autores demuestran que los defectos de ramificación neuronal se pueden corregir mejorando la producción de energía de las células progenitoras usando la terapia de reemplazo del gen SURF1 o usando el fármaco bezafibrato, que actualmente es seguro para uso clínico en niños.
Estos hallazgos son importantes ya que proporcionan por primera vez un modelo para estudiar la patología neuronal del síndrome de Leigh causado por mutaciones en SURF1. Además, indican estrategias prácticas para el tratamiento de niños afectados por la rara enfermedad del síndrome de Leigh, que es una enfermedad huérfana con altas necesidades médicas.
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Las nuevas moléculas de fármacos son prometedoras para el tratamiento de enfermedades infantiles terminales hereditarias raras. del síndrome de Leigh, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-22117-z Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad Heinrich-Heine de Düsseldorf Cita: Síndrome de Leigh incurable: los científicos crean primero modelo humano para enfermedades raras (26 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-incurable-leigh-syndrome-scientists-human.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.