Superpotenciadores: el villano que alimenta ciertos tipos de cáncer
(A) Análisis de transferencia Western de MYC en líneas celulares indicadas después de la transfección con 10 nmol/L de miR-NC o miR-766-5p. La intensidad de las bandas de MYC se cuantificó mediante densitometría y se mostró como el cambio de pliegue después de la normalización con -actina. na, no aplicable. (B) Análisis de transferencia Western de CBP y BRD4 en células HCT116-/- 48 horas después de la transfección con 10 nmol/l de miR-NC o miR-766-5p. (C) H3K27Ac Inmunoprecipitación de cromatina (ChIP)-qPCR en los loci indicados en células HCT116-/- transfectadas con miR-NC o miR-766-5p. Las barras rojas indican regiones súper potenciadoras de MYC. Los valores relativos de enriquecimiento de ChIP en las regiones indicadas se expresan como porcentajes relativos al ADN de entrada. Barra, SD para experimentos por triplicado. * P < 0,05. (D) Análisis de transferencia Western de la expresión de BRD4-NUT, CBP y MYC en células Ty82-JQ1R transfectadas con 10 nmol/L de miR-NC o miR-766-5p. (E) La administración local de miR-766-5p suprimió el crecimiento tumoral in vivo. (superior) Tumores resecados 21 días después de la inyección de células Ty82-JQ1R. Barra de escala, 10 mm. (inferior) Curvas de crecimiento tumoral de modelos de ratón con xenoinjerto tratados con miR-NC o miR-766-5p (n = 5, cada uno). Crédito: Departamento de Citogenética Molecular, TMDU
En un estudio reciente publicado en Cancer Research, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) identificó una molécula de ARN pequeña específica, llamada microARN (miARN o miR), que tiene el potencial de ser utilizado como una terapia contra el cáncer. La nueva investigación indica que la molécula, llamada miR-766-5p, puede reducir significativamente los niveles del gen específico del oncogén MYCa que se expresa en altos niveles en las células tumorales y ayuda a impulsar el crecimiento y la progresión del cáncer.
En su nivel más básico, el cáncer es impulsado por una expresión genética anormal y descontrolada. Numerosos mecanismos moleculares diferentes contribuyen a la activación y sobreexpresión de oncogenes en el cáncer. Los miARN funcionan como reguladores negativos de la expresión génica. Esto significa que pueden unirse e interactuar directamente con ciertos mensajes genéticos y bloquearlos para que no se traduzcan en una proteína. Por lo tanto, cualquier vía molecular controlada por esa proteína específica también se ve afectada por esta regulación mediada por miARN. En un estudio anterior, el grupo de TMDU usó experimentos de cultivo celular para demostrar que el tratamiento de células cancerosas con miR-766-5p resultó en una menor expresión de MYC e inhibió las tasas de crecimiento de células cancerosas. Tras estos hallazgos intrigantes, el grupo se propuso determinar el mecanismo específico detrás de estos resultados.
«MYC es un oncogén crítico en muchos tipos de tumores», dice el autor principal del estudio, Yasuyuki Gen. «Puede promover el cáncer proliferación celular, puede suprimir la respuesta inmunitaria del cuerpo para combatir el cáncer y, en general, puede ser el principal impulsor de la progresión del tumor en muchos pacientes».
Los investigadores descubrieron que miR-766-5p podría dirigirse directamente y reducir expresión de dos proteínas llamadas CBP y BRD4. CBP puede inducir un cambio molecular llamado acetilación que hace que el ADN se vuelva más «abierto», lo que permite que los genes presentes en esa área se expresen más fácilmente. Luego, BRD4 puede reclutarse en estos sitios y ayudar a promover la transcripción de estos mensajes genéticos.
miR-766-5p reguló a la baja los niveles de H3K27Ac en las regiones superpotenciadoras al dirigirse a la acetil transferasa CBP. Se requiere H3K27Ac para la activación del potenciador y BRD4 se une a los potenciadores activos para impulsar la transcripción. Como miR-766-5p se dirige simultáneamente a CBP y BRD4 o BRD4-NUT, miR-766-5p puede suprimir de manera eficiente la expresión de genes marcados con SE como MYC en células cancerosas. Crédito: Departamento de Citogenética Molecular, TMDU
«Las áreas de ADN con alta actividad de proteínas como CBP y BRD4 se conocen como súper potenciadores», explica Johji Inazawa, autor principal. «Muchas células cancerosas desarrollan súper potenciadores cerca de los oncogenes, como MYC, que impulsan una mayor expresión de oncogenes y, por lo tanto, promueven el cáncer».
El equipo luego trató experimentalmente las células con una versión sintética de miR-766-5p y encontró que la supresión resultante de CBP y BRD4 provocó una disminución de los niveles de MYC en las células cancerosas, pero no en las células normales. Además, los tumores que se injertaron en ratones de laboratorio mostraron un crecimiento significativamente suprimido cuando se trataron con miR-766-5p en comparación con un miARN de control.
«Nuestros hallazgos sugieren que el control de CBP mediado por miR-766-5p y BRD4 bloquea la formación de superpotenciadores que contribuyen a la sobreexpresión de MYC en las células cancerosas», explica Gen.
En los últimos años, se han realizado esfuerzos para desarrollar miARN específicos en terapias dirigidas para varios tipos de cáncer. Este estudio proporciona evidencia considerable de que miR-766-5p podría usarse para combatir los cánceres impulsados por MYC al enfocarse en superpotenciadores.
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Nada más que la verdad en la lucha contra el cáncer Más información: Yasuyuki Gen et al, miR-766-5p se dirige a los súper potenciadores al regular a la baja CBP y BRD4, Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0649 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por la Universidad Médica y Dental de Tokio Cita: Superpotenciadores: The villano alimentando ciertos tipos de cáncer (2021, 5 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-super-enhancers-villain-fueling-cancers.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.