Supresión de las conductas de búsqueda de drogas

FLICKR, JEAN-ETIENNE MINH-DUY POIRRIERtratar a los adictos a la cocaína es un desafío porque con frecuencia corren el riesgo de recaer provocado por señales relacionadas con la droga, como pasar tiempo con otros usuarios o en lugares donde antes consumían cocaína. Al igual que los humanos, cuando las ratas adictas a la cocaína pasan por la abstinencia, los antojos de drogas en respuesta a las señales asociadas con la cocaína se intensifican o se incuban. Ahora, al modular positivamente la función de un tipo de receptor de glutamato en el cerebro, Marina Wolf, Kuei Tseng y sus colegas de la Universidad de Medicina y Ciencia Rosalind Franklin en North Chicago, Illinois, han usado un fármaco dirigido a este receptor para disminuir la señal. ansias de cocaína inducidas en ratas adictas. Su trabajo se publicó hoy (24 de noviembre) en Nature Neuroscience.

El grupo de Wolf y Tseng mostró anteriormente que el aumento de los antojos inducidos por señales en ratas adictas a la cocaína se basa tras el aumento de un tipo raro de receptor de glutamato, los receptores AMPA permeables al Ca2+ (CP-AMPAR), en el núcleo…

Este estudio más reciente es muy completo y ciertamente relaciona los mGluR con un comportamiento específico en un modelo de adicción, dijo Christian Lscher, profesor de neurociencia y neurología en la Universidad de Ginebra en Suiza, que no participó en el trabajo. Los CP-AMPAR también están presentes durante un breve período de tiempo durante el desarrollo, explicó. Esta es una especie de reapertura de un período crítico del desarrollo. . . donde la plasticidad es extremadamente alta, y probablemente así es como las drogas hacen daño.

El equipo comenzó entrenando ratas nave para que metieran la nariz en una caja, donde recibirían solución salina o cocaína a través de un catéter implantado como se encendió una luz. Después de 10 días de sesiones de seis horas, los científicos comenzaron el período de abstinencia o incubación, que sería análogo a la abstinencia en los adictos humanos. Los investigadores probaron cómo respondían las ratas a la señal de la luz iluminada por un pinchazo en la nariz en ausencia de cocaína en diferentes momentos durante la incubación. Vieron un aumento esperado en los antojos inducidos por señales en el transcurso de la incubación. Sin embargo, cuando algunos animales recibieron un fármaco llamado modulador alostérico positivo SYN119a de la actividad de mGluR1 a través de una inyección intraperitoneal o una inyección directamente en el NAcc, las ratas tratadas realizaron significativamente menos pinchazos en la nariz después del día 45 de abstinencia que las ratas que recibieron una inyección de control. Este resultado sugirió que las ratas experimentaron una disminución en las ansias de cocaína inducidas por señales meditadas al aumentar la actividad de mGluR1.

Los investigadores realizaron análisis electrofisiológicos en cortes de cerebro de ratas tratadas y de control para demostrar que los cambios en el comportamiento después del tratamiento estuvieron acompañados por una disminución en la actividad de CP-AMPAR en el NAcc de las ratas tratadas que duró alrededor de 24 horas. También mostraron que una disminución de mGluR1 en las células de NAcc precedió al aumento de CP-AMPAR durante la incubación. Los científicos manipularon esta disminución de mGluR1 agregando un antagonista de mGluR1 al comienzo de la abstinencia, lo que condujo a un inicio más temprano de la acumulación de CP-AMPAR, lo que indica que mGluR1 podría funcionar para detener el aumento de la actividad de CP-AMPAR durante la adicción.

Hay algún problema subyacente en estas neuronas que está impulsando una gran cantidad de cambios no solo relacionados con CP-AMPAR, sino también con otros aspectos de la función sináptica, dijo Wolf. Creo que hay algo debajo, una especie de motor que impulsa todas estas adaptaciones, y mGluR1 es solo una influencia de frenado.

Lo que hace que esto sea diferente y un gran avance. . . es que tiene potencial clínico y traslacional, agregó Ryan LaLumiere, profesor asistente de psicología en la Universidad de Iowa, que no participó en la investigación. [El sistema] no siempre es fácil de detectar en las personas [porque] podría tener efectos disruptivos en otras partes del cerebro, continuó, pero al usar este modulador y tener una orientación muy selectiva, realmente mejora el potencial de traducción.

Siempre que se tiene un modulador alostérico, tiende a ser autolimitado, explicó David Self, profesor de psiquiatría del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el trabajo. Entonces, si está buscando algo que realmente pueda administrar como tratamiento para la adicción, esto podría ser bueno porque tendría menos efectos secundarios.

Pero hay más trabajo por hacer. Self señaló que debe abordarse la cuestión de cuánto tiempo persiste la disminución de mGluR1 en el NAcc. Y debido a que la recaída puede ocurrir en cualquier cantidad de momentos, agregó, sería útil determinar si los moduladores alostéricos positivos para mGluR pueden afectar directamente los comportamientos de búsqueda de cocaína independientemente de la acumulación de CP-AMPAR. Si es así, podrían ser beneficiosos tanto para reducir las ansias desde el principio como para bloquear las respuestas fisiológicas que exacerban las ansias después de una abstinencia prolongada, dijo.

Además de explorar el mecanismo de acción de SYN119 en esta y otras adicciones a las drogas. modelos, Wolf y Tseng están colaborando con un grupo de química médica para desarrollar moduladores de mGluR1 más solubles y efectivos. Desde el punto de vista de mejorar nuestra capacidad para ayudar a las personas que son adictas a la cocaína, y tal vez también a otras drogas, es fantástico simplemente encontrar un freno, dijo Wolf. Si pudiera proporcionar a las personas algo que pudieran tener en el bolsillo trasero y luego asumir un día en el que podrían encontrar señales que promueva la recaída. . . esto ayudaría mucho, continuó. Es una tirita, no una cura, pero no tenemos muchas otras herramientas disponibles para reducir el riesgo de una recaída inducida por señales.

JA Loweth et al., Depresión sináptica a través de la modulación alostérica positiva de mGluR1 suprime el ansia de cocaína inducida por señal, Nature Neuroscience, doi:10.1038/nn.3590, 2013.

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