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La estabilidad genómica del SARS-CoV-2 que los científicos esperaban inicialmente ha sido interrumpido por la aparición de diferentes variantes en el transcurso de la pandemia de COVID-19. El dominio N-terminal (NTD) de la proteína de pico del virus ha aparecido como una estructura potencialmente mutable; los científicos han informado que tiene regiones propensas a la eliminación que pueden permitir que el virus escape a la neutralización de anticuerpos. Según una preimpresión publicada en medRxiv el 12 de junio, la prevalencia de estas eliminaciones aumentó durante los aumentos repentinos de casos de COVID-19 en todo el mundo. Los autores del estudio también informan la presencia de eliminaciones de NTD en muestras de SARS-CoV-2 de pacientes con COVID-19 que habían sido infectados antes o que ya estaban completamente vacunados.
El equipo plantea la hipótesis de que estas eliminaciones podrían ayudar a la virus para evadir la inmunidad, lo que podría desempeñar un papel en los aumentos repentinos y las infecciones por avance de vacunas. Las ideas de este manuscrito invitan a la reflexión, dice el virólogo Kevin McCarthy de la Universidad de Pittsburgh, que no participó en este trabajo.
La comunidad de epidemiología ha centrado sus esfuerzos casi exclusivamente en la positividad de la PCR, principalmente en el seguimiento La transmisión de COVID-19 en tiempo real, pero los análisis de estos números apenas se han relacionado con datos genómicos sobre variantes emergentes, dice Venky Soundararajan, director científico de la compañía de inteligencia artificial nference y coautor del artículo. Él y sus colegas vieron la necesidad de integrar los datos epidemiológicos con el análisis genómico para determinar si ciertas mutaciones podrían estar asociadas con aumentos repentinos en los casos.
Los autores observaron una deleción de NTD que aumentó más de 13 veces de febrero a abril de 2021 en una variante emergente del SARS-CoV-2 en la India.
Primero analizaron 1,57 millones de secuencias del genoma del SARS-CoV-2 de 187 países o territorios para período de diciembre de 2019 a abril de 2021, obtenido de la base de datos de la Iniciativa mundial para compartir todos los datos sobre la influenza (GISAID). El análisis reveló que en el transcurso de la pandemia surgieron 857 mutaciones de aminoácidos en la proteína espiga, cada una de las cuales estaba presente en al menos 100 secuencias. La mayoría de ellos (816) fueron sustituciones y 37 fueron eliminaciones.
Los autores preguntaron cuáles de esas mutaciones han aumentado en prevalencia durante intervalos de tres meses de aumento de la positividad de la prueba PCR en un país determinado. El equipo descubrió que el 48,6 por ciento de las eliminaciones coincidieron con estos aumentos repentinos de casos de COVID-19, mientras que solo el 8,6 por ciento de las sustituciones cayeron en esta categoría. Las 18 deleciones asociadas a la oleada ocurrieron en el NTD de la proteína espiga, agrupadas en sitios a los que apuntan los anticuerpos neutralizantes. Según los autores, estas eliminaciones en SARS-CoV-2 podrían estar alimentando aumentos repentinos en todo el mundo.
El trabajo se alinea con un análisis de principios de este año de casi 150 000 secuencias de SARS-CoV-2 obtenidas de GISAID. base de datos, que reveló cuatro sitios discretos dentro del NTD que tienen deleciones recurrentes en sitios antigénicos. A ese estudio, dirigido por McCarthy, le siguieron trabajos estructurales y bioquímicos que muestran que los anticuerpos neutralizantes humanos reconocen el NTD. La investigación actual encontró que las eliminaciones de NTD ocurrieron principalmente dentro de seis regiones: las cuatro descritas anteriormente y dos recientemente informadas por el equipo de referencia.
Ver SARS-CoV-2 con eliminaciones genómicas que escapan de un anticuerpo
Según Soundararajan, encontraron eliminaciones de NTD asociadas a aumentos repentinos en al menos 12 países de Asia, América del Sur, Europa y África. En la preimpresión, los autores se centran principalmente en los aumentos recientes en India y Chile. Observaron una eliminación de NTD que aumentó más de 13 veces de febrero a abril de 2021 en una variante creciente de SARS-CoV-2 en India. En Chile, una deleción de NTD aumentó 38 veces su prevalencia de enero a abril de 2021. Esta deleción es albergada por una de las dos principales variantes que circulan en el país que pertenece al linaje C.37.
Modelo propuesto en el preimpresión de las consecuencias de las eliminaciones en el NTD que afectan la unión de anticuerposAJ Venkatakrishnan, nference
Con respecto a la correlación entre las eliminaciones y la positividad de la prueba, McCarthy dice que es difícil saber si las mutaciones o los aumentos repentinos ocurrieron primero. Cuando tienes muchos casos propagándose, también tienes más replicación viral, por lo que puedes tener más mutaciones, explica. También advierte que el énfasis de algunos países en la búsqueda de variantes específicas puede sesgar el muestreo genómico en la base de datos. Por ejemplo, si un caso de COVID-19 tuviera contactos asociados con una variante de interés, es más probable que ese genoma viral sea secuenciado, explica. Las mutaciones en tales variantes podrían estar sobrerrepresentadas en la base de datos.
Theodora Hatziioannou, viróloga de la Universidad Rockefeller de Nueva York que no participó en este trabajo, dice que es un estudio interesante, pero recomienda precaución al interpretar Los resultados. El aumento no depende solo del virus, dice, sino también de muchos otros factores, por ejemplo, el comportamiento humano.
Consecuencias clínicas de las eliminaciones de NTD
Virologo Ricardo Soto Rifo de la Universidad de Chile que no participó en el estudio dice que destaca la relevancia de la NTD como un sitio antigénico importante para la neutralización de anticuerpos. Él dice que la asociación de las eliminaciones de NTD con aumentos repentinos en India y Chile requiere más investigación, especialmente para comprender los efectos de estas mutaciones en las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
El equipo de referencia unió esfuerzos con Mayo Clínica en Minnesota para explorar el papel potencial de las eliminaciones de NTD en pacientes con COVID-19 con inmunidad natural o inducida por vacunas. Analizaron los genomas virales de 53 pacientes, 20 con infecciones de avance de la vacuna y 33 con reinfecciones sospechosas. Observaron que 42 de estos pacientes tenían al menos una eliminación en el NTD en comparación con la secuencia de referencia de tipo salvaje de SARS-CoV-2, Wuhan-Hu-1, y 4 de ellos mostraban una extensión contigua de 39 aminoácidos eliminados. Los autores especulan que estos patrones de eliminación podrían permitir que el virus evada la inmunidad adquirida.
Investigaciones recientes han demostrado que NTD induce una respuesta inmune, pero aún no sabemos qué significa eso para el avance de la vacuna, dice McCarthy. Creo que estudios como este son importantes para comenzar a juntar esas piezas para entender esto. Él dice que probablemente se necesitarán miles de infecciones avanzadas y mucha más secuenciación para determinar el significado completo de las mutaciones de NTD.
Soundararajan dice que más del 60 por ciento del total de genomas secuenciados de SARS-CoV- 2 son de EE. UU. o Reino Unido, una limitación importante para comprender la evolución del virus en todo el mundo. Este es un brote global, dice. Lo que está sucediendo en Chile [e] India es importante para los EE. UU., es importante para el Reino Unido. . . . Necesitamos invertir en la secuenciación del genoma en diferentes partes del mundo, más allá de nuestras fronteras, porque el mundo entero es una comunidad.