Terapéutica de molécula pequeña puede prevenir metástasis en cáncer colorrectal
Cáncer Imagen histopatológica de carcinoide colónico. Crédito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0
Se proyecta que el cáncer colorrectal cobrará 53 000 vidas en los Estados Unidos solo este año y, como ocurre con la mayoría de los cánceres, la enfermedad es más letal cuando hace metástasis. De ello se deduce que la forma más eficaz de controlarlo sería un fármaco que se dirija a la metástasis misma, impidiendo que las células cancerosas se desprendan del tumor primario, o controlando las células rebeldes antes de que se extiendan por todo el cuerpo y generen tumores secundarios.
Ahora, un nuevo estudio identifica una pequeña molécula que, en el futuro, podría administrarse junto con quimioterapias estándar para evitar la metástasis del cáncer colorrectal. La investigación, publicada en Science Advances, demostró cómo el compuesto, llamado RGX-202, frustra una vía clave de la que dependen las células cancerosas para acumular energía, matándolas y reduciendo los tumores en ratones.
Los hallazgos ya han conducido a un ensayo clínico en humanos y eventualmente pueden dar lugar a una nueva terapia que aumente las tasas de supervivencia para múltiples cánceres gastrointestinales.
«El cáncer colorrectal es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer», dice Sohail Tavazoie de Rockefeller, jefe del Laboratorio de Biología del Cáncer de Sistemas Elizabeth and Vincent Meyer. «Hemos encontrado una vía crítica que promueve la metástasis del cáncer colorrectal y una nueva terapia que parece inhibirla».
Acumulación de fosfocreatina
En 2016, los investigadores del laboratorio Tavazoie notaron que las células de cáncer colorrectal habían desarrollado una ingeniosa estrategia para sobrevivir en condiciones de escasez de oxígeno. Los tumores estaban produciendo en masa una enzima única dentro de sus células, solo para bombear la enzima al espacio extracelular. Allí, la enzima convertiría el metabolito creatina (que abunda fuera de las células) en fosfocreatina, que las células cancerosas finalmente importarían a través de sus membranas.
Las células cancerosas fabricaban y almacenaban fosfocreatina.
Eso fue interesante para Tavazoie, porque la fosfocreatina es justo lo que un tumor necesita para sobrevivir y prosperar. La fosfocreatina es rica en energía almacenada en el músculo sano para garantizar que siempre haya suficiente energía adicional para que los eventos metabólicos clave se desarrollen sin problemas y es uno de los pocos compuestos que las células pueden usar para producir energía en ausencia de oxígeno. Para los cánceres gastrointestinales notoriamente hipóxicos, la fosfocreatina es imprescindible.
Tras una mayor investigación, Tavazoie y sus colegas finalmente descubrieron el eje de todo el proceso de acumulación de energía: SLC6A8, un canal incrustado en la membrana celular que funciona como puerta de entrada para la fosfocreatina y la creatina entrantes.
«Supusimos que si inhibíamos este canal, las tasas de metástasis disminuirían porque las células cancerosas no podrían traer la fosfocreatina», dice Tavazoie, profesor de Leon Hess.
Posteriormente, varios laboratorios trabajaron con la teoría de Tavazoie. Y, de hecho, los estudios de seguimiento confirmaron que esta vía, construida alrededor de un solo canal de transporte, probablemente estaba influyendo en el crecimiento y la metástasis de muchos tipos de cáncer, desde el cáncer de mama hasta el cáncer de páncreas.
Una llave inglesa molecular
Tavazoie y sus colegas optaron por continuar enfocándose en el cáncer colorrectal y comenzaron a buscar moléculas que se parecieran lo suficiente a la fosfocreatina como para obstruir el canal al engañarlo para que se una a un impostor. Su equipo, dirigido por Isabel Kurth, Norihiro Yamaguchi, Celia Andreu-agullo y Masoud Tavazoie, aterrizó en la pequeña molécula RGX-202, que sus coautores en la compañía biofarmacéutica Inspirna desarrollaron aún más en un potente candidato a fármaco oral. (Sohail Tavazoie es cofundador científico de Inspirna).
RGX-202, reveló su trabajo, redujo el crecimiento del tumor de cáncer colorrectal en general en ratones, afectando incluso a los tumores con mutaciones que actualmente se consideran no susceptibles de tratamiento con terapias dirigidas. En modelos de ratones, la pequeña molécula también evitó la metástasis en el hígado y funcionó bien junto con las quimioterapias de primera línea, trabajando en conjunto con los medicamentos existentes para combatir los tumores.
Animados por estos resultados, científicos y médicos de varias instituciones, junto con investigadores de Inspirna, comenzaron un ensayo de fase 1 en humanos con cáncer colorrectal en etapa avanzada.
«El ensayo demostró que el compuesto es seguro y altera el metabolismo de la creatina en humanos, tal como lo hizo en ratones», dice Tavazoie. «También observamos mejoras en los resultados de los pacientes, lo que sugiere que el compuesto debe investigarse en más ensayos clínicos».
Hacia una terapia de primera línea
Una pregunta apremiante, que los estudios futuros dirección, es exactamente cómo RGX-202 inhibe el canal. «Una noción simple sería que se mete en el canal de transporte y lo obstruye, pero aún no sabemos, mecánicamente, cómo funciona eso», dice Tavazoie. «Todo lo que sabemos es que cuando introducimos esta pequeña molécula que se parece a la creatina, el canal se deteriora».
Mientras tanto, Tavazoie y sus colegas tienen la intención de pasar su investigación a un ensayo de fase 2 a partir de 2022, durante el cual los pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuyos cánceres han progresado con la quimioterapia de primera línea recibirán RGX-202 junto con la quimioterapia convencional. . Eventualmente, los investigadores esperan que la terapia también demuestre ser capaz de prevenir la metástasis en primer lugar.
«Nuestro objetivo final es prevenir, no solo tratar, la recaída», dice Tavazoie.
Explore más
Proceso metabólico del hígado implicado en la propagación del cáncer colorrectal Más información: Isabel Kurth et al, Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suprime la progresión del cáncer de colon y modula la creatina humana niveles Avances científicos (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abi7511 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad Rockefeller Cita: El tratamiento con moléculas pequeñas puede prevenir la metástasis en el cáncer colorrectal (6 de octubre de 2021) ) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-small-molecule-therapeutic-metastasis-colorrectal.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.