Terapia génica de activación inmunitaria para el glioblastoma

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Una terapia génica inducible localizada en el tumor ha sido probada por primera vez en pacientes con glioblastoma. El enfoque de dos partes, que consiste en recibir una inyección de un gen activador inmunitario en el sitio del tumor cerebral y tragar una pastilla que activa el gen, dio como resultado la producción del activador, interleucina 12 (IL-12), y una infiltración de células inmunitarias en el tejido tumoral, según un informe publicado hoy (14 de agosto) en Science Translational Medicine. Los resultados también sugieren que los pacientes’ el tratamiento puede prolongar la supervivencia.

“Toda la evidencia reciente sugiere que si realmente puede hacer que el sistema inmunitario ataque un tumor, entonces tiene un mayor potencial para curar ese tumor, y esto [funciona ] se está moviendo en esa dirección” dice el neurocirujano Frederick Lang del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston, quien no participó en el proyecto. «Creo que eso lo hace emocionante»….

El glioblastoma es una forma agresiva y mortal de cáncer cerebral con una supervivencia promedio después del diagnóstico de solo seis a nueve meses. Incluso con el tratamiento estándar (cirugía para extirpar todo o parte del tumor seguida de seis semanas de quimiorradioterapia), en un promedio de siete meses. . . el tumor regresa, dice el neurocirujano Antonio Chiocca de la Escuela de Medicina de Harvard, quien dirigió el estudio.

Varios factores hacen que el glioblastoma sea una aflicción tan formidable. Por un lado, la barrera hematoencefálica impide que una serie de quimioterapéuticos lleguen al tumor. El cáncer en sí es muy heterogéneo, de modo que incluso si un fármaco es eficaz contra ciertas células, otros pueden crecer para ocupar su lugar. Además, los glioblastomas son inmunológicamente fríos, dice Chiocca, lo que significa que crean un entorno inmunosupresor que limita la infiltración de las células inmunitarias que combaten los tumores.  

Convertir [tal] un tumor frío en un tumor caliente es una de las estrategias para enfoques de tratamiento novedosos, dice Lang.

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Para ello en pacientes con glioblastoma, los investigadores han administrado la proteína IL-12, descrita por Chiocca como un potente regulador maestro del sistema inmunitario. Pero el tratamiento sistémico con IL-12 puede ser tóxico y provocar síntomas similares a los de la gripe o, en casos más graves, una respuesta inflamatoria conocida como síndrome de liberación de citocinas que, si no se corrige, puede provocar insuficiencia orgánica.

Para maximizar los niveles locales de IL-12 y prevenir niveles sistémicos peligrosamente altos, el equipo de Chioccas utilizó un vector de adenovirus que codifica el gen IL-12 y lo inyectó directamente en los sitios del tumor. Para controlar la dosis de IL-12, la transcripción de genes se activa solo en respuesta al fármaco veledimex. Si el paciente deja de tomar el medicamento, el gen se apaga nuevamente, explica Chiocca. Tanto el fármaco como el vector son propiedad de Ziopharm Oncology Inc, que cofinanció el ensayo con los Institutos Nacionales de Salud.

Se ha demostrado que Veledimex cruza la barrera hematoencefálica, impulsa la expresión del vector IL-12 y reducir los tumores en ratones con glioblastoma. Entonces, Chiocca y sus colegas probaron el enfoque en 31 pacientes que se sometieron a una cirugía repetida para extirpar el tejido tumoral que había vuelto a crecer.

Durante la cirugía, los pacientes recibieron inyecciones del vector en el tejido que rodeaba el tumor extirpado. Luego tomaron dosis diarias variables (10, 20, 30 y 40 mg) de veledimex durante un máximo de dos semanas. Se midieron los niveles en sangre de IL-12 y de la citoquina interferón ga producida en respuesta a la IL-12 antes, durante y después del curso de veledimex y se demostró que aumentan con el tratamiento y disminuyen después de la suspensión, con niveles de las proteínas que se correlacionan en gran medida con la dosis. . En el tejido tumoral extirpado de cinco pacientes que necesitaban más cirugía, los investigadores observaron que se infiltraban más células inmunitarias en el área en comparación con el tejido tumoral extirpado previamente. Los datos de infiltración de IL-12, interferón y células inmunitarias sugieren que el enfoque activa el gen y aumenta la inmunidad, dice Lang.

Aproximadamente la mitad de los pacientes experimentaron el síndrome de liberación de citoquinas como resultado de la terapia y por lo tanto cesó el tratamiento. En función de la frecuencia y la gravedad de esta complicación, junto con los datos de supervivencia y cumplimiento de la toma del fármaco de los pacientes, los autores determinaron que la dosis óptima de veledimex era de 20 mg. Los pacientes de este grupo sobrevivieron en promedio 12,7 meses después de la cirugía, con un 26,7 % y un 13,3 % sobreviviendo hasta los 18 y 24 meses, respectivamente.

No nos entusiasman demasiado los datos de supervivencia de la Fase 1, dice el neurocirujano Mitchel Berger de la Universidad de California, San Francisco, que no participó en el juicio. Aunque, agrega, cuando se considera el hecho de que el glioblastoma recurrente es una enfermedad mortal que generalmente tiene uno o dos por ciento de los pacientes vivos a los dos [años]. . . tener una mediana de supervivencia general de doce meses y algo más del diez por ciento de los pacientes vivos a los veinticuatro meses es bastante bueno. Es muy alentador.

Establece una base sólida para seguir adelante [con ensayos más grandes], dice Lang.

EA Chiocca et al., Regulatable interleukin-12 gene therapy en pacientes con glioma de alto grado recurrente: resultados de un ensayo de fase 1, Sci Transl Med, 11:eaaw5680, 2019.

Ruth Williams es un periodista independiente con sede en Connecticut. Envíele un correo electrónico a ruth@wordsbyruth.com o encuéntrela en Twitter @rooph.

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