Terapia génica de detección

STOCK.XCHNG, DJEYEWATERLos trastornos sensoriales pueden tener un efecto profundo en la salud y la calidad de vida, pero la terapia génica puede estar llegando al rescate. El éxito de la terapia génica en el tratamiento de los trastornos de ceguera (muchos se encuentran en las últimas etapas de los ensayos) dio esperanza a un campo desanimado por los primeros pasos en falso. Y ahora los investigadores de la terapia génica están ampliando su mirada para centrarse en todo tipo de enfermedades sensoriales.

En el último año, los investigadores han demostrado éxitos en el uso de la terapia génica para restaurar la función en ratones que han perdido la capacidad de oír. y olor Otros equipos están abordando el manejo del dolor a través de la terapia génica, con la esperanza de superar el problema siempre presente de la tolerancia a los opioides. Algunas de estas terapias ya están comenzando a probarse en humanos y, a medida que se superan los desafíos de inyectar vectores virales y materiales genéticos en los pacientes, los investigadores argumentan que algún día será posible tratar cualquier cosa, desde la sordera hasta la anosmia, con una simple inyección.

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Un éxito notable en el uso de técnicas de terapia génica para tratar un trastorno sensorial se produjo el año pasado cuando el otorrinolaringólogo Lawrence Lustig de la Universidad de California, San Francisco, y sus colegas ayudaron a ratones sordos a oír otra vez. El glutamato es un neurotransmisor importante para conectar las células ciliadas del oído interno que responden a las vibraciones del sonido con las neuronas auditivas que llevan esas señales al cerebro. De hecho, una mutación sin sentido en el gen del transportador de glutamato vesicular-3 (VGLUT3), que es responsable de liberar el neurotransmisor glutamato de las células ciliadas, se ha relacionado con una forma progresiva de sordera humana. Trabajando con ratones portadores de un defecto en VGLUT3, el equipo de Lustig restauró algunas funciones a las células ciliadas de ratones mutantes mediante la expresión de la proteína VGLUT3.

Las neuronas [en ratones mutantes VGLUT3] están esperando que el neurotransmisor las active, pero no llega la señal y los ratones están profundamente sordos, explicó Lustig. Pero cuando los científicos trataron a los ratones VGLUT3 con terapia génica con el gen no mutado, sus neuronas se activaron nuevamente y sus respuestas de sobresalto a los ruidos repentinos se recuperaron en aproximadamente un tercio de los ratones normales.  

Lustig cree que los resultados son prometedores y está trabajando para aplicar [la terapia] de manera más amplia a otras formas de pérdida auditiva genética, dijo. Pero a diferencia de los ratones mutantes VGLUT3, a los que les falta la proteína por completo, los humanos con mutaciones sin sentido expresaron un transportador defectuoso, por lo que no está claro si la estrategia de Lustig podría traducirse en sordera humana ligada a VGLUT3.

Otros investigadores están buscando sobre si la terapia génica podría usarse para ayudar a los tratamientos actuales contra la sordera, a saber, los implantes cocleares. La sordera a menudo es causada por células ciliadas perdidas o dañadas que no pueden transmitir señales a las neuronas auditivas. En tales casos, los implantes cocleares pueden usarse para responder al sonido y transmitir señales eléctricas a las células nerviosas. Pero estas neuronas a menudo se degeneran y se retraen de la cóclea a medida que las células ciliadas dañadas liberan menos factores de crecimiento.

En 2012, un equipo dirigido por Yeohash Raphael, biólogo del oído interno de la Universidad de Michigan, diseñó un terapia génica para prevenir la degeneración de las neuronas auditivas en cobayos sordos experimentalmente cuyas células ciliadas del oído interno habían sido destruidas por la inyección de neomicina. Los investigadores utilizaron un vector viral para estimular las células epiteliales del oído interno de los conejillos de Indias para producir un factor de crecimiento neurotrófico, lo que provocó que los nervios auditivos brotaran en el epitelio coclear a pesar de la falta de aporte de las células ciliadas.

Porque la Guinea los cerdos no tienen células ciliadas, el tratamiento no dará audición [por sí solo], señaló Raphael. Pero permitir que los nervios auditivos se acerquen más a un implante coclear debería ayudar a que la prótesis transmita señales a las neuronas y aumente su éxito.

El olor del éxito

El gusto y el olfato son dos de los sentidos que han recibido menos atención por parte de los investigadores de terapia génica, pero eso está cambiando. Apenas el otoño pasado, investigadores de la Universidad de Michigan restauraron el sentido del olfato en ratones con un defecto genético que causa anosmia.

En la disfunción olfativa, existen pocas terapias curativas, dijo el farmacólogo Jeffrey Martens, quien dirigió el estudio. . En la mayoría de los casos, los cilios olfativos, estructuras importantes para la transmisión de señales de las moléculas de olor a las neuronas olfativas, están dañadas por el envejecimiento o los traumatismos. Pero algunas anosmias son causadas por defectos genéticos.

El equipo de Martenss estudió la cepa de ratón Oak Ridge Polycystic Kidney (ORPK), que porta una mutación en el gen IFT88, una proteína crítica para la estructura de los cilios. Los cilios son importantes en varios órganos, incluido el riñón, y los ratones generalmente se estudian como modelo para la enfermedad renal poliquística. Pero los investigadores encontraron que los ratones ORPK también tienen menos cilios olfativos y malformados, y que los ratones ORPK jóvenes tenían un tamaño inferior al de los ratones normales, lo que implica que los comportamientos guiados por el olor, como la alimentación, podrían verse interrumpidos.

Tratar a los ratones por vía intranasal con los vectores de terapia génica que portaban el gen Ift88 de tipo salvaje, los investigadores observaron un nuevo crecimiento significativo de los cilios nasales, mientras que los ratones de control que recibieron vectores vacíos no mostraron un nuevo crecimiento. Los ratones tratados casi duplicaron su peso en comparación con los controles.

Demostrar que la terapia génica puede rescatar defectos en un modelo de ciliopatía es un buen augurio para la tercera parte o más de las disfunciones olfativas debidas a ciliopatías congénitas, dijo Martens. La investigación también ofrece esperanza para el tratamiento de trastornos relacionados con los cilios en otros órganos, incluidos los riñones y la retina, añadió.

Una prueba de un nuevo tratamiento

Hasta el momento, ningún científico ha diseñó una terapia génica dirigida a las papilas gustativas, pero al menos un equipo está abordando un factor importante en el gusto: la saliva. Si la producción de saliva de una persona cae por debajo del 50 por ciento de lo normal, tendrá caries y problemas para tragar, explicó Bruce Baum, dentista y fisiólogo molecular recientemente retirado del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial. Y sin saliva para disolver las moléculas del gusto, tampoco se sabe tan bien, agregó.

La mayoría de las personas nunca experimentan más que sequedad de boca ocasional, pero la pérdida de la función de las glándulas salivales es una realidad sombría para muchos cabeza y cabeza. pacientes con cáncer de cuello, que se someten a radiación para tratar el cáncer que es mortal para las células acinares de las glándulas salivales. Cuando la radiación destruye demasiadas de estas células, que son responsables de liberar el agua que compone la saliva, los medicamentos para aumentar la producción de saliva no sirven de mucho.

Baum y sus colegas decidieron convertir en saliva otras células de las glándulas salivales llamadas células de los conductos. Células productoras de agua incitándolas a expresar una proteína formadora de canales de agua llamada acuaporina. En 2012, los investigadores informaron sobre un ensayo clínico de Fase 1 en 11 pacientes que habían recibido radiación previamente por cánceres de cabeza y cuello. Baum y sus colegas encontraron que 42 días después de infundir el vector viral que contenía acuaporina en una glándula salival por paciente, seis pacientes habían aumentado el flujo de saliva y cinco de ellos sintieron que sus síntomas de boca seca habían disminuido. Todavía se sigue a los pacientes para determinar cuánto tiempo permanece elevada la producción de saliva.

Se necesita más trabajo para optimizar la estrategia, pero Baum señaló que el primer ensayo clínico fue una estrategia razonable para mostrar a las personas una calidad de vida. El trastorno se puede abordar con las llamadas terapias novedosas.

Toque calmante

Los científicos también están desarrollando terapias génicas para trastornos que involucran al tacto o al menos a las neuronas sensibles al dolor, con un candidato a fármaco que ya ha sido aprobado. un ensayo de fase 1. La estrategia utiliza un vector del virus del herpes simplex (VHS) defectuoso en la replicación, que en su forma natural causa el herpes labial, para expresar las sustancias químicas analgésicas propias del cuerpo en las células nerviosas.

Los pacientes a menudo se vuelven tolerantes a la prescripción. los opioides como la morfina, que necesitan dosis más altas para revivir el dolor, explicó Darren Wolfe, un genetista molecular convertido en director ejecutivo de PeriphaGen. Pero al dirigir compuestos analgésicos a neuronas específicas cerca de los centros del dolor, Wolfe y sus colaboradores esperaban poder usar dosis bajas para aliviar el dolor y prevenir la tolerancia a las drogas. En un ensayo de Fase 1 publicado en 2011, el equipo trató a 10 pacientes de cáncer terminal con dolor intratable con un vector HSV similar que portaba el gen de la molécula analgésica preproencefalina. Los seis pacientes que recibieron las dos dosis más altas informaron que su dolor disminuyó en un 80 por ciento dentro de las 2 semanas posteriores a recibir el tratamiento, y se planea un ensayo de fase 2 de seguimiento.

PeriphaGen también se está preparando para una fase 1 /2 prueba de un vector que lleva el gen del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), para tratar la neuropatía diabética, la dolorosa sensación de ardor y hormigueo que a menudo se experimenta cuando los nervios se dañan en la diabetes crónica. Wolfe prevé que algún día el tratamiento del dolor podría ser tan simple como visitar al médico cada pocos meses para un pinchazo rápido en la piel donde sea que duela y elegir entre una variedad de genes para obtener el mejor efecto.

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