Terapia génica fetal ayuda a ratones con atrofia muscular espinal
ARRIBA: Inyección de la terapia génica SMA en uno de los ventrículos laterales del cerebro de un feto de ratónDR. GHOLAMHOSSEIN AMINI CHERMAHINI
A principios de este año, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó el fármaco más caro jamás comercializado, una terapia génica para la atrofia muscular espinal. La AME es un trastorno neuromuscular que, en casos graves, puede provocar la muerte infantil. La corrección genética se usa actualmente para tratar a los recién nacidos afectados, pero como los síntomas de algunos tipos de AME pueden aparecer antes del nacimiento, un tratamiento anterior sería potencialmente más efectivo.
En un estudio publicado el 4 de diciembre en Molecular Therapy, los investigadores pudieron corregir una mutación en el gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1) que causa AME en humanos en ratones que modelaron la enfermedad, mientras estaban aún dentro del útero de su madre. Los ratones tratados vivieron más tiempo y tuvieron menos síntomas que los animales no tratados.
Tippi MacKenzie, cirujana fetal y pediátrica de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en este estudio, dice que es un importante papel porque es la primera vez que la terapia génica fetal ha tenido éxito en ratones AME. Antes de siquiera pensar en hacer algo en los pacientes, primero debe hacerlo en el modelo de enfermedad del ratón. . . por lo que este grupo ha aportado una pieza muy importante a la literatura, agrega.
Véase FDA aprueba terapia génica para la atrofia muscular espinal
SMN1 codifica un proteína esencial para el mantenimiento de las neuronas motoras, que son células nerviosas en el cerebro y la médula espinal responsables de controlar el movimiento muscular. El resultado en niños con mutaciones en el gen es la pérdida de neuronas motoras, lo que provoca debilidad muscular y complicaciones asociadas. La AME afecta a uno de cada 6.000 a 10.000 bebés.
La corrección de la secuencia SMN1 es un tratamiento potencialmente eficaz para los nacidos con AME. Zolgensma, el medicamento recientemente aprobado para este trastorno, consiste en la administración intravenosa de un virus adenoasociado que transporta una copia funcional del gen SMN1 al cerebro.
Ver si se pudiera lograr la misma solución antes del nacimiento, el equipo de investigación probó dos métodos de inyección diferentes: uno en la placenta (intraplacentaria o IP) y el otro en uno de los ventrículos laterales del cerebro (intracerebroventricular o ICV). Este último demostró ser más eficaz. Al inyectar el vector viral en el cerebro del feto, el virus irá directamente al líquido cefalorraquídeo y transducirá las neuronas motoras en la médula espinal con una eficiencia muy alta, en comparación con la [inyección] IP, dice Afrooz Rashnonejad. quien participó en este estudio mientras trabajaba en la Universidad de Ege en Izmir, Turquía, pero recientemente se mudó al Hospital Nacional de Niños en Columbus, Ohio.
Rashnonejad y sus colegas luego monitorearon los ratones inyectados que fueron llevados a término. Los tratados con el vector que llevaba una copia funcional de SMN1 vivieron una mediana de vida de 63 o 105 días (dependiendo del tipo de casete que lleva el gen), mucho más tiempo que los ratones SMA no tratados, que no sobrevivieron. más de 14 días, pero aún menos que los cachorros de tipo salvaje, que tenían una vida media de 405 días. Los ratones tratados también eran más pesados que los ratones no tratados, pero más pequeños que los ratones sanos.
Los investigadores también observaron diferencias a nivel celular y molecular. Los niveles de proteína SMN se recuperaron por completo en el cerebro y la médula espinal, y el número de neuronas motoras fue mayor en los animales tratados.
Estoy muy impresionado por lo que han hecho, dice Simon Waddington, investigador de terapia génica. en el University College London que no participó en este trabajo, pero fue uno de los revisores del artículo. Agrega que él y otros colegas habían probado previamente la terapia génica fetal en ratones SMA, pero habían fallado porque es un experimento técnicamente difícil. Así que fue muy agradable ver que este grupo realmente hizo un buen trabajo.
Terapia génica fetal para otras afecciones
Esta es la primera vez que se utilizan vectores virales para impulsar con éxito genes expresión en ratones SMA antes del nacimiento. Las intervenciones para editar el genoma en el útero se han utilizado previamente en ratones que modelan otras enfermedades genéticas graves. El año pasado, por ejemplo, Waddington y sus colegas utilizaron la terapia génica fetal para tratar ratones afectados por la enfermedad de Gaucher, un trastorno neurodegenerativo que puede ser fatal para los recién nacidos. Otros intentos exitosos incluyen la edición de genes intrauterinos para ratones afectados por -talasemia, un trastorno sanguíneo hereditario, y ratones que padecen una enfermedad pulmonar monogénica que normalmente resulta en la muerte del recién nacido.
Ver ratones editados genéticamente mientras aún están en el útero
MacKenzie dice que, en una reunión nacional reciente sobre terapia génica en el útero, se discutió cómo avanzar con una aplicación clínica a la FDA. Definitivamente nos estamos moviendo hacia esa dirección, pero aún no tenemos una aplicación en particular, porque todavía no está claro qué enfermedad debería ser la primera.
La AME tiene mucho sentido porque es muy grave, agrega MacKenzie. Pero, al mismo tiempo, los resultados que están saliendo en las conferencias, observa, sugieren que a los bebés recién nacidos que reciben Zolgensma les está yendo bastante bien, mejor de lo que nadie podría haber imaginado. Así que no está claro que tengas que ir antes del nacimiento. Un buen candidato, explica, sería un tipo muy raro de AME, en el que el bebé muere antes de nacer.
Waddington dice que los investigadores podrían tener que esperar a que la terapia génica neonatal se convierta en estándar para ciertas enfermedades antes de usar Terapia génica fetal en humanos. Una vez que comprendamos qué tan eficiente es esto, y si llegamos al punto en que descubrimos que cuanto antes vaya, más efectivo es. . . en un entorno humano, entonces podremos hacer terapia génica fetal. Creo que estamos viendo más de cinco años antes de que eso suceda, plantea la hipótesis.
A. Rashnonejad et al., Terapia génica fetal con una sola inyección de fenotipo de SMA rescatado de AAV9 recombinante en ratones, Molecular Therapy, 27:212333 , 2019.
Alejandra Manjarrez es periodista científica independiente. Envíele un correo electrónico a alejandra.manjarrezc@gmail.com.