Tesoros ocultos
Proteínas sarcolipina humana (arriba) y sarcolamban (abajo) de la mosca de la fruta MAGNY ET AL, 2013Los latidos cardíacos regulares de los humanos y las moscas de la fruta dependen de genes diminutos que han pasado desapercibidos debido a su pequeño tamaño. Codifican proteínas con solo 30 aminoácidos o menos, y pertenecen a un grupo enigmático de secuencias llamadas marcos de lectura abiertos pequeños (smORF).
El genoma humano contiene miles de smORF, pero su tamaño los hace difíciles. identificar y caracterizar. Con algunas excepciones, nadie sabe lo que hacen. Pero al demostrar que los smORF homólogos controlan los corazones humanos y de las moscas, un papel retenido durante más de 550 millones de años de evolución, Juan Pablo Couso, de la Universidad de Sussex, ha presentado un caso convincente de que estos diminutos genes son jugadores importantes que merecen más atención. Su estudio se publica hoy (22 de agosto) en Science.
“Podría haber miles de estas cosas que necesitan…
La mayoría de los seres humanos las proteínas tienen alrededor de 500 aminoácidos, mientras que los smORF, por definición, codifican proteínas con 100 aminoácidos o menos. Usando métodos tradicionales, estos mini-genes son difíciles de distinguir de las secuencias aleatorias. Estas cosas han caído en el olvido de los algoritmos tradicionales de búsqueda de genes, y la mayoría de los que conocemos han sido descubiertos por casualidad, dijo Alan Saghatelian, fisiólogo de la Universidad de Harvard, que no participó en este estudio.
Por ejemplo, en 2003, Couso notó que a una de sus moscas de la fruta le faltaban la mayoría de las patas. Él y otros demostraron más tarde que esta deformidad es causada por una mutación en tarsal-less, un gen que produce un péptido minúsculo de solo 11 aminoácidos. Sin embargo, tarsal-less es exclusivo de los insectos y algunos crustáceos, por lo que la relevancia más amplia de tales smORFs seguía sin estar clara. Lo más importante de nuestro nuevo artículo es que hemos encontrado otro smORF en moscas que también se conserva en humanos y otros animales, dice Couso.
Tarsal-less se describió originalmente como un largo secuencias de ARN no codificante (lncRNA) que pueden ayudar a controlar otros genes pero que supuestamente nunca se traducen en proteínas. Al estudiar lncRNA similares en moscas de la fruta, Emile Magny, estudiante del laboratorio de Cousos, identificó dos smORF más, compuestos por 28 y 29 aminoácidos, respectivamente. Ambos se encontraron dentro de un gen llamado pncr003:2L, que el equipo más tarde rebautizó como sarcolamban.
Sarcolamban se activa en los músculos, incluido el corazón. Cuando Magny lo eliminó, era más probable que los corazones de las moscas latieran de manera errática, un defecto que él podía solucionar agregando nuevamente el péptido codificado por smORF.
Dentro del corazón, sarcolamban es activo en la estructura del retículo sarcoplásmico que responde a las señales eléctricas de las neuronas liberando una gran cantidad de calcio, lo que hace que las células musculares se contraigan. Sin sarcolambán, estos picos de calcio se vuelven más grandes y más breves, lo que lleva a contracciones irregulares.
El equipo encontró que los humanos tienen contrapartes de sarcolambándos 30-amino proteínas ácidas llamadas sarcolipina y fosfolamban. Estas también controlan el movimiento del calcio en el retículo sarcoplásmico, y la sarcolipina incluso se ha relacionado con arritmias cardíacas humanas en estudios anteriores. Este gen era bien conocido a través de la investigación clínica debido a su asociación con la arritmia, pero nadie hizo un escándalo por el hecho de que era un smORF, dice Couso.
Todos estos smORF derivan de un solo gen ancestral y todavía parecen jugar los mismos papeles en el control del corazón, a pesar de 550 millones de años de separación evolutiva. El equipo confirmó esto al demostrar que los smORF humanos y de moscas pueden sustituirse entre sí. La sarcolipina humana y el fosfolamban se concentrarán en la parte derecha de las células de una mosca y corregirán parcialmente los defectos arrítmicos causados por la pérdida de sarcolamban.
Esto podría ser la punta del iceberg. Varios grupos han encontrado miles de smORF mediante la búsqueda sistemática de varios genomas, pero sus funciones no están claras. Esencialmente dijimos que están ahí, pero no sabemos si son funcionales, dijo Saghatelian. El nuevo trabajo sugiere que estos elementos no solo son desconocidos sino también biológicamente interesantes.
Couso sospecha que alrededor de una quinta parte de los lncRNA en realidad contienen smORF que se utilizan para fabricar proteínas. No sabemos qué respuestas a qué problemas podrían encontrarse en este grupo de nuevos genes, dijo.
E. Magny et al., Conservación de la regulación de la captación de calcio cardíaco por péptidos codificados en pequeños marcos de lectura abiertos, Science, doi:10.1126/science.1238802, 2013.
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