Tipo de placa de Alzheimer recientemente descubierto relacionado con enfermedad de aparición temprana
ARRIBA: La placa recién descrita (verde, roja y amarilla) con su conexión directa con los vasos sanguíneos (azul)BDC BOON ET AL.,  ;ACTA NEUROPATHOLOGICA, DOI:10.1007/S00401-020-02198-8, 2020
Científicos han descubierto un tipo de placa amiloide en el cerebro de personas con Alzheimer de inicio temprano enfermedad que no se ha observado antes. Estas placas de grano grueso, descritas en un estudio publicado la semana pasada en Acta Neuropathologica, tienen una estructura, composición y distribución diferentes de las típicas placas de amiloide que han sido bien estudiadas en la enfermedad.
Para un estudio diferente, estábamos investigando la respuesta neuroinflamatoria en los casos de EA de inicio temprano, dice Baayla Boon, candidata a doctorado en patología en Amsterdam UMC y autora principal del estudio. Al examinar cortes de cerebro post mortem de este pequeño grupo de casos similares, notó muchas placas que parecían más oscuras de lo esperado bajo el microscopio. Nos dimos cuenta de que estas placas se ven diferentes de lo que realmente sabíamos, dice. y 21 de inicio tardío. La mayoría de las muestras de inicio temprano contenían grandes cantidades de estas placas de grano grueso, mientras que la mayoría de los casos de inicio tardío tenían poca o ninguna. Realmente no pudimos encontrar estudios que reportaran estas placas, dice Boon. Hemos estado observando esta enfermedad durante tantos años. ¿Cómo puede ser que ahora de repente encontremos una nueva placa? Eso nos dejó estupefactos.
Las placas formadas por péptidos amiloides son una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer, aunque su papel en la neurodegeneración no está claro. Boon y sus colegas investigaron la composición molecular de las nuevas placas para comprender cómo podrían formarse. Una diferencia clave que descubrieron es que las placas de grano grueso tienen una versión más corta de amiloide, en comparación con las placas que generalmente se ven en el tejido cerebral. Las placas de grano grueso se asemejan a la acumulación de amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro que se observa en una enfermedad conocida como angiopatía amiloide cerebral, que causa hemorragias cerebrales en las personas mayores.
Además, la mayoría de las placas de grano grueso estaban en contacto directo con los vasos sanguíneos y los investigadores encontraron marcadores de daño vascular.
Es absolutamente interesante. Se suma a la comprensión y la creciente evidencia de los vínculos entre el sistema vascular del cerebro y el desarrollo de la patología de Alzheimer, dice Tormod Fladby, quien investiga el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en la Universidad de Oslo y no participó en el estudio. También se suma a la diferenciación entre distintos tipos de patologías de Alzheimer, lo que puede resultar muy relevante a la hora de desarrollar estrategias de intervención.
Los autores propusieron un modelo para tres tipos de depósitos de amiloide en el cerebro: el clásico placa bien conocida en la enfermedad de Alzheimer, la placa de grano grueso recientemente descubierta y las placas observadas en la angiopatía amiloide cerebral (CAA), una enfermedad de los vasos sanguíneos del cerebro. La placa de grano grueso comparte características de la placa CAA en el sentido de que tiene más de la versión corta de amiloide (A40) que de la larga (A42) y está situada cerca de los vasos sanguíneos del cerebro. El modelo también representa el daño en el cerebro, incluidas las neuritas distróficas (partes dañadas de las neuronas), la norrina (un marcador de daño vascular) y el complemento (un marcador de neuroinflamación). BDC BOON ET AL., ACTA NEUROPATHOLOGICA , DOI:10.1007/S00401-020-02198-8, 2020
Boon también dice que cree que los médicos pueden necesitar una estrategia diferente para encontrar tratamientos para los casos con estos depósitos de grano grueso, incluida la ayuda para eliminarlos del cerebro Si las diferentes placas necesitan diferentes enfoques de tratamiento, esta mezcla de subtipos de enfermedades puede ser una de las razones por las que tantos tratamientos potenciales parecen haber fallado en los ensayos clínicos.
Definitivamente podría ser una explicación porque ahora ponemos todos los Casos AD en una pila. Creo que necesitamos encontrar algo para poder predecir qué tipo de depósitos de amiloide hay en el cerebro para poder estratificar mejor a estos pacientes, dice Boon.
El equipo usó diferentes anticuerpos para identificar la presencia de las versiones más largas y más cortas de amiloide- en las placas, así como marcadores de daño al cerebro. Este enfoque es útil para producir una imagen cualitativa de la distribución de los péptidos, pero se requieren otras técnicas para producir cifras confiables sobre la cantidad de proteína presente, como la espectrometría de masas.
Eso, creo, es el estándar de oro para cuantificar proteínas en estos días. Estoy bastante sorprendido de que no hicieran eso y que se basaran únicamente en anticuerpos, dice Jrg Hanrieder, neuroquímico de la Universidad de Gotemburgo en Suecia que no participó en el estudio. Debido a nuestra experiencia, estos anticuerpos no son lo suficientemente específicos, especialmente en los tejidos.
Solo hay una diferencia de dos aminoácidos entre las versiones más largas y más cortas de amiloide, lo que dificulta distinguirlos usando anticuerpos. Una mejor cuantificación de la composición de las placas dará una idea más clara de los mecanismos en funcionamiento.
Boon y sus colegas ahora planean usar espectrometría de masas para hacer esto, además de intentar recrear placas en ratones para probar la idea de que el desarrollo de estas placas está estrechamente relacionado con los vasos sanguíneos. No podemos probar nuestra hipótesis sobre cómo se desarrolla en este tipo de estudio; necesitas modelos para eso.
BDC Boon et al. La placa de grano grueso: un tipo de placa A divergente en la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, Acta Neuropathol, doi:10.1007/s00401-020-02198-8, 2020.