Tratamientos experimentales del MERS Receptor de la célula huésped diana
Ilustración que muestra el MERS-CoVWIKIMEDIA, SCINCESIDE
Un componente del virus denominado glicoproteína de pico (S) y un receptor de la célula huésped denominado dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son objetivos en los investigadores’ esfuerzos para detener la propagación de MERS, el síndrome respiratorio del Medio Oriente, y posiblemente tratarlo. El MERS es causado por un coronavirus implicado en 684 muertes desde septiembre de 2012, según la Organización Mundial de la Salud.
El coronavirus MERS (MERS-CoV), que provoca una enfermedad respiratoria aguda y puede provocar neumonía, insuficiencia renal , y muerte, se identificó por primera vez en Arabia Saudita en 2012. Durante años, los investigadores han estado estudiando cómo ataca el virus a las células y trabajando para desarrollar anticuerpos que podrían usarse en vacunas o terapias MERS-CoV.
MERS -CoV invade las células huésped uniéndose a sus receptores DPP-4. Un dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S es lo que ayuda al virus a adherirse a una célula huésped, mientras que una segunda subunidad de la proteína inicia…
Un enfoque de la investigación de Dus es desarrollar anticuerpos monoclonales. (mAbs) específicos del RBD de la glicoproteína S viral. Estos mAbs bloquean la unión de MERS-CoV al receptor DPP-4 de las células huésped. Un mAb, llamado hMS-1, protegió a los ratones transgénicos contra la infección por MERS-CoV en una sola dosis, informaron Du y sus colegas en Antiviral Research en agosto pasado. Otros mAbs específicos de RBD probados en modelos animales han brindado protección contra la infección.
Los investigadores ahora están desarrollando vacunas basadas en la proteína S de longitud completa o solo en el RBD, con la esperanza de provocar que el cuerpo produzca anticuerpos neutralizantes que bloquear la infección por MERS-CoV. Las vacunas dirigidas a RBD evitan la unión desde el principio, mientras que las que se dirigen a la proteína completa podrían generar anticuerpos contra el segundo paso de la fusión de la invasión viral con la célula huésped, así como anticuerpos que podrían no resultar protectores, dijo Du.
Hasta ahora, se ha demostrado que ambos tipos de vacunas protegen contra la infección en cultivos de células humanas y en modelos de ratones, pero los investigadores aún no saben qué vacuna será más efectiva en humanos, escribió el microbiólogo e inmunólogo Matthew Frieman de la Universidad de Maryland. en un correo electrónico a The Scientist.
La diferencia podría deberse a la sincronización, dijo Kayvon Modjarrad, que estudia enfermedades infecciosas emergentes en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en Bethesda, Maryland. . Si evita la unión del virus a una célula huésped desde el principio, tiene más posibilidades de evitar la inserción viral en la célula, dijo Madjarrad, quien es parte de un equipo que está ejecutando un ensayo de Fase 1 que prueba un vacuna dirigida a toda la proteína MERS-CoV S. Esta es la primera vacuna que se prueba en humanos, con otro ensayo clínico que prueba otros anticuerpos también en curso. La mayoría de los demás trabajos, específicamente sobre los mAbs dirigidos a RBD, siguen en desarrollo preclínico.
Mientras tanto, los receptores DPP-4 de las células huésped pueden ser un objetivo en la terapia MERS, pero los resultados hasta la fecha han sido mixtos. Los receptores DPP-4 se expresan en tipos de células que se encuentran en los pulmones, el intestino, el hígado y el tejido conectivo, así como en ciertas células inmunitarias, incluidos los macrófagos. Y como informaron los investigadores en un estudio de enero de 2017 publicado en Oncotarget, la interacción entre la proteína MERS-CoV S y el receptor de macrófagos DPP-4 inicia una serie de señales que suprimen la respuesta del sistema inmunitario a la infección Es importante saber cómo el coronavirus MERS afecta la biología de las células infectadas, escribió en un correo electrónico a The Científico.
Al crear un pseudovirus que expresa la proteína S del MERS-CoVs pero no ninguna de las partículas virales que desencadenan la replicación, Al-Qahtani y sus colegas cuestionaron el efecto de la proteína S en las células huésped humanas . La interacción entre la proteína S y la DPP-4, encontraron los investigadores, aumentó los niveles de proteínas conocidas por inhibir las respuestas inmunitarias. Los altos niveles de la proteína intracelular IRAK-M, por ejemplo, impidieron que los receptores tipo toll activaran los macrófagos contra la infección, y el aumento de la expresión de PPAR, una proteína nuclear, suprimió la inducción de citocinas proinflamatorias, incluido el TNF. También aumentó la producción de IL-10, una proteína que reduce las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas.
La entrada de MERS-CoV no se inhibe al bloquear la actividad de DPP-4, dijo Frieman. Pero influir en la actividad enzimática de los receptores antes de la entrada del virus podría ser importante para la respuesta inmunitaria al virus, dijo, y señaló que la comorbilidad más prevalente en casos graves o letales de MERS-CoV es la diabetes, una observación realizada en 2013.
Sabiendo esto, Al-Qahtani y sus colegas trataron las células con el inhibidor de la DPP-4, sitagliptina, que actualmente se usa para tratar la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos. La sitagliptina revirtió las acciones inmunosupresoras del virus, lo que sugiere que los inhibidores de la DPP-4 podrían tener un valor terapéutico, según descubrió el equipo.
Sin embargo, los resultados aún no se han confirmado en modelos animales. Cualquier experimento realizado con células aisladas debe confirmarse en animales antes de considerarlo un enfoque útil, dijo a The Scientist el microbiólogo Stanley Perlman de la Universidad de Iowa.
Modjarrad señaló que la investigación hacia la terapéutica MERS-CoV está muy atrasada, con pocas opciones de tratamiento viables disponibles en la actualidad, si es que hay alguna. El desarrollo de vacunas también ha sido relativamente lento, en comparación con el trabajo hacia la inmunización contra otros virus, como el zika y el ébola. El MERS no ha afectado a tantas personas como el ébola o el zika, pero sigue siendo una amenaza para la salud pública, dijo.
AA Al-Qahtani et al., Síndrome respiratorio de Oriente Medio, la glucoproteína de pico del coronavirus suprime las respuestas de los macrófagos  ;a través de la inducción de IRAK-M y PPAR mediada por DPP4, Oncotarget, doi:10.18632/oncotarget.14754, 2017.
A. Assiri et al., Características epidemiológicas, demográficas y clínicas de 47 casos de enfermedad por coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio de Arabia Saudita: un estudio descriptivo, The Lancet Infectious Diseases doi:10.1016/S1473-3099( 13)70204-4, 2013.
L. Du et al., MERS-CoV spike protein: a key target for antivirals, Expert Opinion on Therapeutic Targets, doi:10.1080/14728222.2017.1271415, 2017.
H. Qui et al., El tratamiento de dosis única con un anticuerpo neutralizante humanizado brinda protección completa de un modelo de ratón transgénico humano contra la infección letal por coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS), Antiviral Research, doi: 10.1016/ j.antiviral.2016.06.003, 2016.
Lecturas adicionales:
Impulsando las terapias MERS, The Scientist, 28 de julio de 2015
La investigación sobre el MERS es superada por los brotes, The Scientist, 18 de junio de 2015
QUIÉN: ¿El MERS como una amenaza para la salud mundial? The Scientist, 15 de mayo de 2014
Hacia detener la propagación del MERS, The Scientist, 30 de abril de 2014
Los muchos misterios de MERS, The Scientist, 8 de septiembre de 2013
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