Tres genes relacionados con el autismo convergen en ajustes en las células’ Temporización

ARRIBA: Imagen de microscopía de un organoide cerebral que muestra precursores de neuronas (magenta) y neuronas de proyección de capa profunda (verde), que son uno de los tipos de células afectadas por mutaciones genéticas de riesgo de autismo Laboratorio Paola Arlotta en la Universidad de Harvard y Kwanghun Laboratorio Chung en el MIT

Las mutaciones en tres genes fuertemente asociados con el autismo cambian el ritmo al que se desarrollan ciertas neuronas inhibitorias y excitatorias, según un estudio publicado hoy en Nature. Los hallazgos revelan un nuevo punto de convergencia por el cual las mutaciones afectan el crecimiento y la actividad del cerebro, dicen los investigadores.

Básicamente, hay un problema de sincronización, dice la investigadora principal Paola Arlotta, profesora de células madre y regeneración. biología en la Universidad de Harvard. Ese problema de sincronización, dice, puede resultar más tarde en desequilibrios en la forma en que el circuito está conectado y funciona. Se cree que un desequilibrio entre la señalización de excitación e inhibición en el cerebro contribuye al autismo.

Los tres genes ARID1B, CHD8 y SUV420H1 (también conocido como KMT5B) están implicados en la regulación de la cromatina, el complejo de proteínas y ADN que forma los cromosomas. Además de tener una mayor probabilidad de autismo, las personas que portan una mutación en uno de estos genes también suelen tener una cabeza grande, pero se desconoce el motivo de estas similitudes.

El nuevo trabajo, realizado en 3D grupos de células cerebrales cultivadas, ofrece una pista importante: aunque las mutaciones en uno de los tres genes afectan a estos organoides de diferentes maneras, todos conducen a cambios en el desarrollo de dos tipos de células: neuronas inhibidoras que expresan el mensajero químico ácido gamma-aminobutírico (GABA ) y neuronas excitatorias de capa profunda.

El resultado sugiere que las formas de autismo causadas por estas distintas mutaciones convergen a nivel celular, dice Hongjun Song, profesor de neurociencia en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, quien no participó en la obra. Eso es interesante [y] sorprendente.

Arlotta y sus colegas crearon los organoides utilizando células madre reprogramadas de dos personas no autistas y cuatro líneas celulares preexistentes. Diseñaron estas células para que llevaran una mutación de pérdida de función en ARID1B, CHD8 o SUV420H1.

Luego, el equipo usó la secuenciación de ARN para perfilar los genes expresados en los organoides y, a partir de ahí, infirieron los tipos de neuronas. presentes en una determinada etapa de desarrollo.

Imagen de microscopía de un organoide cerebral que muestra neuronas individuales que se disparan espontáneamente. los genes desarrollaron neuronas GABAérgicas temprano. Aquellos con una mutación en SUV420H1 también desarrollaron prematuramente neuronas excitatorias de capa profunda, mientras que estas neuronas se desarrollaron tarde en los organoides ARID1B. En los organoides CHD8, las células excitatorias de capa profunda se desarrollaron a tiempo.

Y los organoides que portaban una mutación en SUV420H1 tenían niveles atípicamente bajos de actividad neuronal espontánea, según descubrió el equipo después de obtener imágenes del flujo de calcio en las células, lo que sugiere que el El desarrollo alterado de los organoides afecta la función de los circuitos.

El impacto de una mutación determinada dependía en gran medida de la composición genética de las células utilizadas para fabricar los organoides, según encontraron los investigadores: una línea celular que portaba una mutación ARID1B, por ejemplo, no desarrolló prematuramente células GABAérgicas. Pero, cuando se diseñó para llevar una mutación en SUV420H1, la misma línea celular mostró un fuerte aumento temprano en las células GABAérgicas.

Este hallazgo encaja con la diversidad de resultados que los investigadores ven en las personas, dice Arlotta, en que la misma mutación podría conducir a rasgos prominentes en una persona y más leves en otra.

Demuestra el poder de los organoides cerebrales como modelo, dice Song.

Los estudios futuros deberían generar organoides de células que llevan las mutaciones exactas que se encuentran en las personas autistas en lugar de mutaciones de pérdida de función de ingeniería, dice, y agrega que hacerlo a gran escala es un desafío para el campo en su conjunto. En algunas personas autistas, la mutación podría no ser una pérdida completa de la función, dice.

Arlotta y sus colegas también planean desarrollar organoides que lleven múltiples mutaciones relacionadas con el autismo a la vez, dice, para ver si también convergen en el desarrollo atípico de estas células.

Este artículo fue publicado originalmente el 2 de febrero en Spectrum .