Tres proteínas encontradas que ayudan a afinar el movimiento
Dr. Brian Muntean. Crédito: Michael Holahan, Universidad de Augusta
Se han identificado tres miembros de una familia de proteínas que son importantes para ayudarnos a ajustar la actividad de las sustancias químicas del cerebro que nos permiten caminar o pararnos a voluntad, informan los científicos.
Los hallazgos apuntan a las proteínas KCTD5, KCTD17 y KCTD2 como nuevos objetivos terapéuticos potenciales en condiciones como el Parkinson y la distonía, donde se pierde el control del movimiento, dice el Dr. Brian Muntean, farmacólogo y toxicólogo del Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta. y coautor correspondiente del estudio publicado en la revista PNAS.
Dr. Kirill A. Martemyanov, presidente del Departamento de Neurociencia en el campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps en Júpiter, Florida, también es autor correspondiente.
El ajuste fino que estos miembros de la familia KCTD parecen permitir se llama neuromodulación, que involucra cientos, si no miles, de proteínas dentro de las neuronas que son parte de la vía compleja que ajusta con precisión el rápido intercambio de neurotransmisores, o mensajeros químicos, entre estas células cerebrales para que podamos lograr una función deseada de nuestro cerebro y cuerpo, como caminar por la habitación.
Es el primer descubrimiento sobre el papel que juegan estas proteínas KCTD en las neuronas llamadas neuronas estriatales, que son esenciales para el movimiento y una variedad de otras funciones fundamentales.
Una de las vías clave que usan los neuromoduladores es el AMP cíclico, o cAMP, que se denomina «segundo mensajero» porque es una respuesta dentro de una célula que ocurre en respuesta a algo que sucede fuera de una célula.
En el caso del movimiento, una influencia externa clave es el neurotransmisor dopamina, conocido por ser importante para controlar el movimiento y por ser deficiente en el Parkinson. Como neurotransmisor, la dopamina funciona al interactuar con un receptor en la superficie de las neuronas, lo que desencadena una gran actividad dentro de la célula, incluidas las proteínas desencadenantes, que ahora saben que incluyen a estos tres miembros de la familia KCTD. En este escenario complejo, la dopamina también funciona como un neuromodulador al ayudar a regular los niveles de AMPc dentro de las neuronas.
«Las personas aún pueden moverse, pero a veces no pueden dejar de moverse porque la neurotransmisión continúa pero las células no lo hacen». siendo modulada correctamente para interpretar la neurotransmisión», dice Muntean.
Los científicos han encontrado que estas tres proteínas KCTD están haciendo al menos dos cosas simultáneamente para modular el trabajo rápido de los neurotransmisores.
Están ayudando a regular la forma en que la dopamina produce AMPc al interactuar con las proteínas que lo producen directamente y al interactuar con las proteínas que ponen zinc, que también se sabe que regula el AMPc, en las neuronas.
«Modulando el nivel de cAMP es lo que puede dictar la capacidad a largo plazo de estos neurotransmisores para funcionar perfectamente», dice Muntean.
KCTD es una familia de aproximadamente dos docenas de proteínas, que los científicos han comenzado a darse cuenta de que están involucradas en este complicado camino de regulati ng los reguladores, uniéndose a algunas de las proteínas en la vía que regulan el AMPc.
Los científicos encontraron que los tres KCTD se unen a las proteínas que producen el AMPc. Pero también descubrieron que interactúan con proteínas que ponen zinc en las neuronas, algo que realmente no habían considerado antes. El zinc es un mineral esencial importante para muchos procesos, como la producción de proteínas y la división celular, así como para regular los niveles de AMPc. Alrededor del 10 % de las proteínas dentro de las células se unen al zinc, lo que puede ayudar a que las proteínas funcionen mejor o peor, por lo que puede modular la actividad de muchas de estas proteínas en la célula, señala Muntean.
En En este escenario, los científicos encontraron que el zinc parece importante en el proceso «muy estratificado» de modulación del AMPc y que KCTD5 regula los niveles de zinc al controlar los niveles del transportador, Zip 14, que lleva el zinc al interior de las células.
Comenzaron al observar un total de seis miembros de la familia KCTD que se sabe que tienen un papel en la señalización del receptor acoplado a la proteína G, la familia más grande de receptores en la superficie celular, incluidos los receptores de dopamina en las neuronas.
Para obtener más información sobre Para analizar la función de estas proteínas, usaron la capacidad precisa de edición de genes de CRISPR/Cas9 para impedir de forma selectiva que las neuronas del estriado, una pequeña área del cerebro clave para el movimiento, produzcan las proteínas.
Cuando eliminaron KCTD5, KCTD2 y KCTD17, encontraron que la producción de cAMP mejoró en respuesta a d opamina, con la mayor respuesta resultante de la eliminación de KCTD5. La eliminación de KCTD5 también aumentó la sensibilidad de las neuronas a la dopamina.
Para observar más de cerca exactamente qué es lo que regula la actividad del cAMP, usaron el extracto de raíz de forskolina, que se sabe que regula la actividad de la enzima adenilil ciclasa que produce cAMP.
Cuando agregaron forskoline, generó un aumento «rápido y robusto» en cAMP en las neuronas donde estaban presentes KCTD2, KCTD5 y KCTD17. Cuando usaron CRISPR para eliminar a estos miembros de la familia KCTD, también eliminó la respuesta positiva al extracto de raíz. La eliminación de los otros miembros de la familia de proteínas KCTD que estaban analizando no tuvo ningún efecto sobre la generación de AMPc o la sensibilidad a la dopamina.
Además, encontraron que los ratones sin suficiente KCTD5 tenían importantes déficits motores que podían revertirse eliminando parte del zinc ahora excesivo, más evidencia de que una forma en que KCTD5 ayuda a afinar el movimiento es regulando los niveles de zinc y de la importancia de esa modulación.
Muntean y sus colegas esperan que al comprender mejor lo que hacen estas proteínas para permitir este proceso continuo de neuromodulación, puedan ayudar a identificar nuevas vías para tratar problemas como el Parkinson, así como una serie de de trastornos del movimiento que pueden poner a los niños en sillas de ruedas como la distonía, en la que los músculos se contraen involuntariamente como resultado de problemas como la falta de oxígeno durante el parto, así como algunas infecciones y reacciones a medicamentos, y la corea, un trastorno neurológico que puede producir espasmos, movimiento involuntario de los hombros, las caderas y la cara, y puede deberse a un exceso de actividad de la dopamina.
«No hay cura», dice rotundamente Muntean, y la mayoría de las veces no hay tratamiento efectivo para estos trastornos del movimiento. «Sostengo que es porque no sabemos lo suficiente sobre cómo las células cerebrales transfieren información. Creo que nuestros hallazgos nos ayudan a comprender mejor cómo las neuronas del cerebro transfieren información relevante para la coordinación motora. Ayudan a desentrañar aún más las complejidades de estas señales. vías en las neuronas, y luego, con suerte, eso nos permitirá tener mejores objetivos terapéuticos e innovación para tratar a los pacientes en el futuro», dice. «Creo que esto abre una puerta completamente nueva».
La familia de genes KCTD tiene 25 miembros, que según los primeros trabajos están involucrados en una miríada de trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico, incluido el trastorno bipolar, el autismo y la esquizofrenia. Se sabe que algunos pacientes con distonía tienen una mutación en KCTD17 y las variaciones en el gen que produce Zip-14 se han implicado recientemente en el Parkinson y la distonía, escriben los autores.
«Usted perturba la vía de neuromodulación del cAMP y , es muy delicada y eso genera trastornos del movimiento», dice Muntean.
cAMP es una vía común involucrada en casi todos los tipos de células y tejidos.
Además del movimiento, la dopamina tiene funciones clave que nos permiten sentir placer, como disfrutar de una buena comida, y el placer también puede hacer que nuestro cerebro produzca más dopamina. Muy poca dopamina puede disminuir los niveles normales de entusiasmo y motivación; algunos alimentos como los productos lácteos, el pescado con un alto nivel de omega-3, las bananas y el chocolate amargo pueden provocar la liberación de dopamina.
Varios neurotransmisores, incluidos la serotonina y la acetilcolina, también funcionan como neuromoduladores, lo que esencialmente ayuda a controlar sus propios actividad.
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Los nuevos conocimientos sobre la dopamina podrían ayudar a los pacientes de Parkinson Más información: Brian S. Muntean et al, Los miembros de la familia KCTD son los principales reguladores de la señalización de cAMP, Procedimientos de la National Academia de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2119237119 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta Cita: Tres proteínas encontraron que ayudar a afinar el movimiento (2022, 10 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-proteins-fine-tune-movement.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.